ABCR评分系统对经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌预后的评估价值

杨 俊，印 于，倪才方，朱晓黎，李 智，张 申，黄 鹏，王万胜

苏州大学附属第一医院 介入科，江苏 苏州 215000

肝动脉化疗栓塞术(TACE)是应用最广泛的肝癌治疗方式之一，TACE是巴塞罗那分期(BCLC)推荐的中期肝癌的标准治疗方式，在长期实践过程中，TACE亦用于无法行治愈性治疗(外科切除、射频消融等)的早期肝癌[1]。另外，也有研究[2]表明对于伴有非门静脉主干癌栓患者，TACE治疗可以延长其生存期。但是，大部分肝癌患者存在肝硬化基础，多次重复TACE治疗可加重肝硬化程度及肝功能损伤。因此，规范的TACE治疗评分体系亟需建立，以合理的评估肝癌患者TACE治疗预后和指导TACE治疗周期，并据此确定患者是否需要转变治疗策略，如联合靶向治疗等[3-4]。为了能够筛选出TACE治疗效果不佳的患者，一系列预测评分系统(HAP、ART、ABCR等)被提出[5]，其中ABCR评分研究对象以病毒性肝炎患者为主，更切合我国肝癌流行病学特征，ABCR评分是基于AFP、肝功能Child-Pugh分级、BCLC分期和肿瘤客观缓解情况4项指标建立的预后评估系统。若评分≤0分，TACE治疗受益，可继续TACE治疗；若评分≥4分，TACE治疗效果不佳；若评分在1～3之间，尚不能确定何种治疗方案让患者受益[4]。本研究旨在验证ABCR评分系统的有效性并探讨评分在1～3分的患者应采取何种治疗方式。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年1月-2017年12月于本院行TACE治疗的肝细胞癌患者。肝细胞癌的诊断符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[6]诊断标准，患者年龄≥18周岁，肝功能Child-Pugh评分≤9分，ECOG评分≤2分。所有患者均不伴有门静脉主干癌栓，TACE不作为肝移植或外科切除的桥接治疗，不联合射频等局部消融治疗。

1.2 分组 为研究不同ABCR分值患者再次TACE治疗的有效性，选取连续行TACE治疗(至少2次，且不联合全身系统治疗，治疗间隔为4～8周)的229例患者为A组，并根据患者ABCR评分分值，分为A1组(ABCR评分≤0,n=92)、A2组(ABCR评分1～3分，n=78)和A3组(ABCR评分≥4，n=59)。

为研究ABCR评分为1～3分患者首次TACE治疗后接受不同治疗方案的生存期，选取首次行TACE治疗的ABCR评分为1～3的118例患者为B组,并根据后续治疗方案的不同，分为B1组(首次TACE后继续TACE，n=78)、B2组(TACE联合索拉非尼,n=21)和B3组(索拉非尼单药治疗，n=19)。

1.3 方法 所有患者均予以传统TACE治疗，首次TACE治疗4～8周后评估Child-Pugh评分变化、肿瘤缓解情况，结合首次TACE前AFP、BCLC分期，计算得出患者ABCR评分值(算法见表1)。肿瘤缓解情况根据增强CT或MR结果，以mRECIST标准来进行判定。

表1 ABCR评分表(各分值相加)

1.4 随访 随访结束时间为2018年12月31日，以患者死亡为终点事件，失访患者剔除，随访结束仍存活作为截尾事件。患者生存期定义为：第2次TACE治疗或转变治疗方案前1天至患者死亡或随访截止，生存期按“月”计算。

1.5 伦理学审查 本研究通过苏州大学附属第一医伦理委员会审批[批号：(2017)伦审批第157号]。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料组间比较采用Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较各组生存期。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 A组患者229例，平均(57.0±11.9)岁，B组患者118例，平均(58.2±11.8)岁。2组患者一般基线资料见表2。

表2 2组患者一般资料[例(%)]

2.2 A组生存情况 A组患者总体中位生存期12.7个月(95%CI:10.2～15.2)。A1组患者中位生存期32.0个月(95%CI：27.7～36.3)，A2组患者中位生存期10.3个月(95%CI：8.4～12.2)，A3组患者中位生存期4.6个月(95%CI：3.7～5.5)。log-rank检验结果显示，A1组和A2组患者生存期比较差异有统计学差异(χ2=106.99，P<0.01)，A2组和A3组患者生存期比较差异有统计学差异(χ2=49.66，P<0.01)(图1)。

2.3 B组生存情况 B组患者总体中位生存期10.3个月(95%CI：9.0～11.6)。B组118例患者中有40例服用索拉非尼，开始服用时间均在首次TACE治疗复查后(4～8周)，对于采用TACE联合索拉非尼治疗的B2组患者，在第2次TACE后患者肝功能允许的情况下开始服用索拉非尼。索拉非尼起始剂量为800 mg(400 mg，2 次/d)，若出现不可耐受的不良反应，可逐步减少每日剂量至400 mg(400 mg，1 次/d)，甚至200 mg(200 mg，1 次/d)，若出现严重毒性反应则停药。

B1、B2和B3组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3)。B1组患者中位生存期10.3个月(95%CI：8.4～12.2)，B2组患者中位生存期14.8个月(95%CI：7.8～21.8)，B3组患者中位生存期6.0个月(95%CI：4.6～7.4)。log-rank检验结果显示，B2组组生存期优于B1组(χ2=6.80，P<0.01)和B3组(χ2=29.89，P<0.01)(图2)。

表3 B组患者一般资料(例)

3 讨论

我国临床实践中，TACE的适应证主要为Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者，还有部分不能或不愿接受外科切除的Ⅰb、Ⅱa期患者[6]。作为一种姑息性疗法，常常因为无法彻底栓塞、新生肿瘤血管形成、肿瘤复发等原因，同一患者需要行多次TACE治疗。由于肝癌肿瘤的高度异质性，TACE治疗效果也存在很大差异。有研究者根据首次TACE后患者反应结果建立评分系统，用来预测继续行TACE治疗患者的生存获益。Sieghart等[7]建立的ART评分系统包括3个变量：患者第2次TACE前肝功能Child-Pugh评分有无升高、AST是否超过基线值25%、影像学上肿瘤有无缓解。该评分系统将患者分为2组，一组ART分值为0～1.5，中位生存期23.7个月，可考虑继续行TACE治疗；另一组ART分值≥2.5，中位生存期6.6个月，TACE治疗效果不佳，可考虑转变治疗方案。但有学者[8]认为ART评分在计算过程中，“AST升高超过基线值25%”这一变量权重过高，而“影像学上肿瘤缓解”这一变量权重过低，这些导致其预测结果较实际情况偏差较大。另外ART评分系统纳入患者的基础疾病以酒精性肝硬化为主，而国内患者基础疾病以病毒性肝炎为主，因此，ART评分在国内的应用范围受限[9]。

本研究采用的ABCR评分是由Adhoute等[4]建立，通过线性趋势检验对ABCR和ART的预测能力进行对比，发现ABCR评分系统预测患者生存期的能力更强。本研究A组纳入229例肝细胞癌患者，评估ABCR评分系统的生存期预测能力，该组均采用传统的碘油TACE且不联合其他系统治疗，较之前研究去除了更多混杂因素。本研究结果显示，ABCR评分≤0、1～3、≥4三个分值组患者生存期差异显著，说明ABCR评分对首次TACE后治疗方式的选择有指导意义，评分≤0的患者可继续TACE治疗，评分≥4的患者则不推荐继续TACE治疗，至于评分在1～3的患者，结合以往研究[10]尚未明确何种治疗方案使患者获益最大。

索拉非尼是第一个获批用于治疗中晚期肝癌的分子靶向药物[11]，多中心Ⅲ期临床实验[12]已证明了索拉非尼对晚期肝癌患者有一定的生存获益。Lee等[13]认为对于TACE治疗效果不佳的患者，索拉非尼可作为一种挽救性治疗手段。越来越多的研究也表明TACE联合索拉非尼可以延长患者生存期[14]。有研究[15]发现，肿瘤负荷是TACE理想目标人群异质性的主要来源，利用肿瘤最大直径和肿瘤数目建立“Six-and-twelve”模型，在TACE前预测患者预后，从而更好地制订临床决策。该研究认为对于肿瘤负荷较大的患者，单纯TACE治疗获益不大，可能需要联合索拉非尼治疗。但是该模型仅针对BCLC B期和无法行治愈性治疗的A期患者，也未进一步探究肿瘤负荷较大患者TACE联合索拉非尼治疗的预后。而有亚洲学者[16]认为BCLC C期肝癌不一定是TACE的禁忌证，他们发现TACE治疗伴门静脉癌栓的患者可以延长其生存期。本研究B组纳入的是经首次TACE后复查计算ABCR评分为1～3分的患者，其中BCLC B期和C期肝癌占比分别为55%和43%，较为符合国内TACE治疗临床应用情况。根据首次TACE后继续TACE、TACE联合索拉非尼、索拉非尼单药治疗分为三组，通过比较三组患者生存期差异，分析此评分值内患者是否需要联合索拉非尼治疗。结果显示，相比于继续TACE和索拉非尼单药治疗，TACE联合索拉非尼可以明显延长患者生存期。基线资料显示98%的B组患者为中晚期肝癌，先前的研究[17-19]也表明，对于中晚期肝癌患者，相较于单纯的TACE或索拉非尼单药治疗，TACE联合索拉非尼可以延长患者生存期。另外，92%的B组患者首次TACE后影像学检查肿瘤无缓解，Wu等[20]研究发现对于TACE治疗效果不佳的患者，联合索拉非尼可延长患者生存期，这与本研究结果相一致。

综上所述，ABCR评分系统对肝细胞癌患者的治疗有一定的指导意义，ABCR评分≤0，可考虑继续TACE治疗；评分≥4，考虑转为索拉非尼单药治疗；评分为1～3，可行TACE联合索拉非尼治疗。本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，可能会产生偏倚，未来仍需扩大样本量，进行多中心、前瞻性研究加以证实。