聚桂醇联合博来霉素、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床研究＊

傅荣华，袁华，邹筠，金平亮

（江西省儿童医院小儿整形外科，南昌 330006）

婴幼儿血管瘤在幼儿当中是一种多见的体表肿瘤，其为良性，好发于颜面容貌区域，占60%左右。 该肿瘤在患儿一般约半个月大小时可以迅速生长,往往学龄期一部分瘤体有自然消退的可能[1]。血管瘤虽一半左右可自行退去,但临床发现，眼睑、鼻尖、 面颊等特殊颜面部重要位置的血管瘤却严重影响患儿容貌,而处于增殖期的较大瘤体,其侵袭性的生长往往还会影响到重要脏器的功能,或发生出血、反复破溃感染、经久溃疡不愈合、瘢痕、消退后遗留皮肤萎缩等症状,产生人体美观改变的不良影响，更有甚者，诱发患儿心力衰竭、血小板减少、DIC 等危险[2],因此需积极治疗血管瘤。 目前在临床上，医治血管瘤方法很多，常见有激光、冷冻、 手术切除等。 而采取药物治疗的方法主要有口服普萘洛尔（心得安），以及瘤体局部区域注射硬化剂注射(如聚桂醇、博来霉素)等。 作为抗肿瘤的临床药物， 博来霉素自然可运用于对血管瘤的相关治疗； 口服普内洛尔是最近十余年广泛使用的治疗血管瘤方法 ；而最近十年，聚桂醇系一种在临床上比较流行的新型注射硬化剂， 其注射治疗同时，其还具有局麻作用的效果[3]。 本研究通过将这三种药物进行综合治疗,探讨该方案治疗血管瘤的疗效。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自 2018 年 1 月-2019 年 12 月之间，本院小儿整形外科医治的60 例血管瘤患儿，作为为本次临床研究对象。 其中，男患儿28 例，女患儿 32 例，系 1 个月-1 岁之间(即增殖期)，平均年龄（4.2±2.3）个月。 所有瘤体均为单个部位发生，其中腮腺等颜面区25 例， 颈区6 例， 胸前/后背10例，上/下肢13 例，会阴区6 例。瘤体大小为1.5cm×1.5cm×1.5cm-10.5cm×9.8cm×6.9cm,平均为 5.0 cm×4.5cm×3.2cm。所有患儿均系采用随机数字法，将他们平均分为对照组、观察组，各30 例。 两组患者瘤体大小面积、发病位置、性别、年龄等无显著差异（P＞0.05），具有临床的可比性。

表1 60 例纳入标准的患儿的性别和发病部位分配表

1.2 纳入标准 (1)诊断明确：明确的临床表现和查体，并一定的客观检查(如瘤体彩超、MRI 或者CT等)可以提供帮助诊断的证据。 所有瘤体均系混合型血管瘤， 即皮肤及皮下深部组织均有瘤体侵入，非表浅型。 (2)患儿年龄均不足1 岁，多为生后没对多久出现的。 (3)该患儿系在我院科室进行首次血管瘤治疗，之前并未接受过其他相关瘤体治疗。 (4)本研究通过了医院伦理委员会批准。 家属了解相关风险， 明白并签字同意该综合医治患儿血管瘤的方法。

1.3 排除标准 (1)明确患儿存在博来霉素、聚桂醇及该相关类的药物过敏或具有特殊过敏体质的；(2)患儿伴有严重感染、肾脏病、先天性心脏病、呼吸系统疾病、肝脏疾病等；(3)口服心得安后出现明显副作用的患儿;(4)排除失访的患儿或者不规则的随访患儿。

1.4 治疗方法 聚桂醇,陕西天宇制药有限公司制，10ml/支；博来霉素,浙江海正药业股份有限公司制,1.5 万 U/瓶，即效价15mg；盐酸普萘洛尔片：俗称心得安，江苏亚邦药业集团股份有限公司制，10mg/片,100 片/瓶。治疗前对两组的患儿，都要采取相应检查，如心脏彩超、心电图、血常规、肝肾功能血糖等，结果无异常方可治疗。 对照组采用博来霉素瘤体局部注射+口服心得安。 即注射前采用15mg 博来霉素+5mg 地塞米松+5ml 生理盐水稀释混合，进行常规消毒，铺无菌巾，将混合液可从多点多方向注入瘤体的间质，尽量使药液在瘤体内均匀分布，一旦瘤体有肿胀、稍苍白变色时，即刻停止继续注射。 通常对照组博来霉素一般注射剂量1mg/kg·次，单次最大注射极量15mg,注射后局部轻轻压迫5min。 在对照组基础上，观察组患儿则加用聚桂醇混合空气泡沫瘤体局部治疗（注：观察组博来霉素注射剂量均较对照组减半，即0.5mg/kg·次，单次注射最大极量7.5mg）, 采用tessari 法配置聚桂醇泡沫,原液与空气体积比例控制为1:3。将头皮针从瘤体外周0.3cm 处的正常组 织分两处区域斜扎向瘤体,当回抽有静脉血,则一端将聚桂醇泡沫注入瘤体组织,而另外一端持续抽吸呈负压状态,然后两者操作互相更换, 而当瘤体面积较大又较深时，也可以采取头皮针多点注射方式即从瘤体三处甚至四处等不同的区域方向穿刺， 目的系让聚桂醇泡沫硬化剂能更加分散进入血管瘤,直至见瘤体有一定的发白、肿胀方可停止治疗，通常操作结束时,局部注射点使用无菌纱布垫轻压止血。 聚桂醇原液单次注射剂量通常不超过2ml，即单次注射泡沫极量8ml， 而每个穿刺点注射泡沫量一般1ml, 最多2ml。 第二天观察组与对照组所有患儿，均给予患儿心得安口服治疗，早晚各一次，即一天两次，逐渐加量，最大量可达 1.5mg／kg·d，住院期间每次口服治疗3h 后均监测患者心率及血压，口服剂量加至稳定量后抽血监测血糖、血钾、肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能等，验血正常则带药回家长期口服。 告知家长，患儿需每个月来我科继续再次药物注射治疗1 次，连续注射四次为一个疗程。 一个注射疗程结束后， 两组患者还需要5 个月密切随访,注射期间及随访期间，心得安口服均不得间断。 每次注射前及每个月随访期间,对每个瘤体面积大小及颜色进行测量及拍照,并记录患儿是否有皮肤溃烂、低热、局部肿胀、胃肠道不适等不良反应。

1.5 疗效评价 ⑴有效率及治愈率。临床疗效评价采用国际通用的Achauer 等[4]Ⅳ级分类法：Ⅰ级：瘤体消退0%-25%；Ⅱ级：瘤体消退26%-50%；Ⅲ级：瘤体消退51%-75%；Ⅳ级：瘤体消退76%-100%。总有效率=(Ⅱ级+Ⅲ级+Ⅳ级)/总人数； 治愈率=Ⅳ级/总人数。观察两组患者注射期间的不良反应，具体如皮肤溃烂、发热、局部肿胀以及胃肠道反应等。

1.6 统计分析 本研究数据采用SPSS 22.0 统计学软件进行分析和处理，计数资料用百分率表示，比较组间采用的精确概率法检验，以P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 综合治疗后，对比总有效率, 观察组总有效率96.67%, 对照组总有效率93.33%,两组疗效差异无统计学意义(P＞0.05)。 观察组痊愈率高达76.67%，明显高于对照组的50.0%，P＜0.05。 见表2,表3。

表2 两组患者治疗临床疗效比较

表3 两组患者治疗临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组不良反应比较 注射期间，对照组患者产生8 例（26.67%）不良反应，其中低热3 例、胃肠道反应 3 例、破溃1 例、疤痕1 例；观察组产生的不良反应仅1 例（3.33%）,系呕吐等胃肠道反应1 例；观察组明显低于对照组（P＜0.05）。 见表4。

3 讨论

表4 两组患者注射导致不良反应比较[n(%)]

婴幼儿血管瘤是婴幼儿群体中广泛出现的一类良性肿瘤, 在所有婴幼儿的良性肿瘤病变中，其发病率位于第一位[5]。 血管瘤是由中胚叶组织发展而来，原始血管在胚胎早期，是由单纯的内皮细胞建成管状物，随着各种组织进一步发生发展，逐步分化成血管丛，假如控制基因段在胚胎发育期，产生一定程度的错误，促使组织异常进行分化，便可诱发血管瘤的产生[6]。 从 Mulliken 等[7]提出的分类得知，婴幼儿血管瘤在病理上为真性肿瘤，有血管内皮细胞快速增殖造成瘤体生长速度较快的特征。 由于内皮细胞的增殖，在增殖期内，不但内皮细胞往往多皱褶， 且生产的血管腔间隙同样明显狭窄。 这一特殊情况，为临床上的联合治疗提供了方向。

博来霉素其作用机制是对血管瘤内皮细胞的DNA 合成造成损坏，让DNA 在降解过程中同时产生自由基，从而阻断瘤体内皮细胞的进一步合成、分裂，最终导致肿瘤细胞的变性、坏死。 其导致血管腔闭锁的机制是损伤血管内皮细胞及管壁，诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞， 让血管管壁逐渐加厚以及管腔狭窄， 从而在理论上可以解释运用于血管瘤的治疗。 事实上，博来霉素已经广泛用来治疗婴幼儿血管瘤[8,9]。之前国内使用较多的是平阳霉素，又称博来霉素A5，单独或联合治疗血管瘤也取得很好的效果[10,11]。 但博来霉素的累积使用剂量目前还具有一定的危害性， 因为大剂量注射对组织器官的伤害也明显增多， 瘤体组织破溃坏死风险骤升，即使瘤体治愈后也会导致瘢痕萎缩、组织凹陷等后果；关键的是，该药物可以产生肺毒性等风险，临床累积使用剂量过大，可导致肺部纤维化或间质性肺炎等严重的危险[12]，所以临床操作上严格控制博来霉素的累积总剂量。 本研究发现，对照组常规注射剂量博来霉素， 其导致的瘤体皮肤破溃、胃肠道反应及发热等不良反应发生率较高，而观察组的博来霉素注射剂量较对照组明显减少，其导致的相关不良反应发生率也明显降低， 即提高了硬化剂注射的安全性。

普萘洛尔曾经在临床上长期用于老年人心血管疾病的治疗，如高血压、心律失常、心绞痛等常见病。 2008 年，法国的 leaute—labreze 医生等在使用普萘洛尔医治一例先天性心脏病患儿期间，意外发现了该患儿的血管瘤瘤体， 居然出现了消退萎缩的征象[13]。普萘洛尔从此便开启了人类医治婴幼儿血管瘤的新篇章。 对于临床上各种类型的婴幼儿血管瘤，特别是高风险的复杂型血管瘤，普萘洛尔为广大患儿提供了一种非常不错的治疗方法。 普萘洛尔的口服治疗，几乎不再受限于瘤体的位置，特别是位于头面唇部、会阴部、眼眶区域等高风险区域血管瘤， 均可以顺利接受该方案的治疗。 口服普萘洛尔耐受性、安全性较其他药物均较好，其口服导致的不良反应也同样相对安全，它现在已经成为医治所有血管瘤的一线用药。 刘召明等[14]采用普萘洛尔联合聚桂醇医治婴幼儿血管瘤，获得了较高的临床治愈疗效。 不良反应主要包括心率下降、低血压；支气管哮喘、腹泻、恶心、呕吐、精神软或者亢奋、甲状腺功能降低、低血糖、高血钾等。本研究中，有2 例患儿曾经短暂出现低血糖,1 例出现高血钾等，经降低口服剂量一段时间后复查又均正常。 刘招明[15]与卢国坚[16]等均在研究中同样发现， 口服普萘洛尔与局部聚桂醇注射可以产出很好的互补关系,其极大地巩固了聚桂醇硬化剂注射的临床疗效，明显地提高了血管瘤的治愈率。

聚桂醇的血管瘤硬化注射，其有效性、安全性等方面早就获得了科研及临床的验证[17]。聚桂醇治疗婴幼儿血管瘤的理论依据是： 将药液通过头皮针注入瘤体血管， 通过血管内皮细胞的损伤以及血管诱发痉挛， 而损伤和痉挛两者均诱导形成血栓，最终阻塞的血管，造成瘤体组织的进一步坏死或机化；在血管瘤周围局部组织，聚桂醇还能促使其产生无菌性炎症，进而破坏局部的病变组织，达到临床治疗血管瘤的目的。 由于其疗效确切、安全性高、过敏反应低、还有一定的局部麻醉药物作用等优点[18]，在国内外聚桂醇已经成为一种医治血管瘤的重要方法。 通常聚桂醇注射剂量参考因素，最需要考虑的是血管瘤的侵犯深度和面积大小范围，一般侵犯越深以及面积范围越大，则术中需要注入瘤体的剂量越大。 随着聚桂醇注射血管瘤治疗在我国广泛开展起来，有国内众多学者，如刘作业等[19]对100 例颌面区域血管瘤患者进行局部注射治疗，结果发现，聚桂醇联合平阳霉素治疗组病例（55 例）较单纯采用平阳霉素治疗组（45 例）相比，其不但血管瘤的治疗总有效率有明显提高，并且破溃等不良反应发生率也下降。而张国润等[20]采用聚桂醇联合平阳霉素治疗46 例颌面区域血管瘤的临床研究中，以及王永辉[21]采用聚桂醇联合平阳霉素治疗颌面部30 例血管瘤的临床操作，均得出同样的结论，即聚桂醇联合平阳霉素治疗，在取得注射不良反应发生率明显降低的情况下， 血管瘤的治愈率亦明显好于单纯平阳霉素注射。 范霞等[22]曾经对颌面部100 例血管瘤硬化剂注射治疗，得出以下结论： 相比于单纯注射博来霉素， 聚桂醇、博来霉素的二者联合的治疗，其不但治疗效果更佳，而且安全性可靠的结论。

聚桂醇具有安全性高的特点,尤其适用于会阴肛周、口鼻唇、眼睑周边等高风险区域的注射治疗,能让上述区域瘤体破溃感染等风险性大大降低。而采用普萘洛尔的长时间辅助口服治疗,则是借鉴了其作用血管瘤机制与硬化剂不同,普萘洛尔系通过细胞介导的信号分子,导致内皮细胞凋亡进而抑制瘤体增殖,与硬化剂直接导致内皮细胞损伤截然不同。 通常对于面积较大、侵润较深的瘤体,聚桂醇、博来霉素等硬化剂药物往往无法充分到达瘤体靶向组织而导致疗效不理想,而再次注射时间往往1 个月后, 血管瘤增生期内再次生长的可能性很大。 为了达到理想的治疗效果,普萘洛尔辅助聚桂醇、博来霉素等硬化剂的综合治疗,即巩固了聚桂醇等的治疗作用,又减少了日后硬化剂注射的剂量及次数,不良反应发生率也明显降低，充分体现了其特殊性及不可替代性。 更重要的是,观察组中,聚桂醇联合博来霉素、普萘洛尔的综合治疗，还可以明显减少博来霉素累积用药剂量,从而有效的降低博来霉素的毒副作用, 尤其是降低肺纤维化的风险。

综上所述，聚桂醇联合博来霉素、普萘洛尔综合治疗婴幼儿血管瘤，其不良反应发生少，安全可靠，同时又明显提高临床疗效性，值得临床广泛推广。