与丈夫同型的地中海贫血孕妇的产前诊断结果、妊娠和新生儿结局▲

言京礼 李江恒 黄永全 谢秉言 蒋 武

(广西南宁市妇幼保健院妇幼健康和计划生育服务部，南宁市 530022，电子邮箱：414303852@qq.com)

地中海贫血(地贫)是一种常染色体隐性遗传病，其特征是由于血红蛋白的一个或多个珠蛋白链的合成减少或缺失，导致小细胞低色素性贫血[1]。地贫主要有α地贫和β地贫两种类型，其临床症状轻重不一，可无症状，亦可引起严重贫血，损害肝脏、心脏和内分泌系统等[2-3]。地贫在地中海周边地区、中东、非洲和东南亚等地区比较高发。我国α地贫、β地贫和αβ复合型地贫总体发病率分别为7.88%、2.21%和0.48%，其中广西α地贫和β地贫发病率最高[4]。目前，地贫已经成为我国一个重要的公共卫生问题，给我国带来了沉重的社会经济负担。不少研究表明，妊娠合并地贫可增加不良妊娠结局，如早产、低出生体重等[5-9]。但是这些研究均是分析父母一方或双方携带地贫基因对妊娠结局的影响，很少从胎儿产前诊断的角度探讨胎儿地贫对妊娠结局的影响。本研究通过分析与丈夫同型的地贫孕妇产前诊断结果及胎儿地贫对妊娠及新生儿结局的影响，为预防地贫和不良妊娠结局提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 通过广西人口健康信息业务应用平台中的桂妇儿健康服务信息管理系统数据库，搜索2016年1月至2018年12月在广西壮族自治区人民医院、南宁市妇幼保健院和南宁市第二人民医院进行胎儿产前诊断的地贫孕妇资料。纳入标准：地贫类型与丈夫同型，均是单胎妊娠。排除标准：(1)年龄、民族、产前诊断孕周等资料记录不完整、内容缺失；(2)无妊娠结局；(3)孕前患有其他疾病，如糖尿病、心脏病、慢性高血压、贫血等。最终纳入1 069例，其中 837例为α地贫基因携带者，225例为β地贫基因携带者，7例为αβ复合型地贫基因携带者。

1.2 观察指标 (1)人口学指标：年龄、民族、产前诊断孕周、产前诊断检查方法等；(2)胎儿产前诊断结果；(3)妊娠结局及新生儿指标：人工终止妊娠情况、剖宫产情况、分娩孕周、早产(28周≤孕周<37周)情况，新生儿出生时身长、体重以及低体重儿(体重<2 500 g)、巨大儿(体重≥4 000 g)发生情况等。

1.3 统计学分析 采用Excel 2016及SPSS 17.0软件对数据进行整理和分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验，两两比较采用χ2分割法(检验水准α=0.017)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 1 069例孕妇年龄为16～46(29.40±5.54)岁；汉族473例(44.25%)，壮族575例(53.79%)，其他民族21例(1.96%)。孕妇产前诊断孕周为9～39(19.38±4.07)周，在产前地贫基因诊断中有133例(12.44%)采用绒毛取样检查，857例(80.17%)采用羊膜腔穿刺检查和79例(7.39%)采用脐带穿刺检查。

2.2 胎儿产前诊断结果

2.2.1 837例同型α地贫孕妇产前诊断结果：胎儿产前诊断为正常的204例(24.37%)，静止型α地贫140例(16.73%)，轻型α地贫283例(33.81%)，中间型α地贫117例(13.98%)，重型α地贫93例(11.11%)。共检出21种基因型，以--SEA/αα最为常见，占31.90%；检出罕见基因型--THAI/αα 4例(0.48%)、--THAI/αWSα 1例(0.12%)和HKαα/--SEA1例(0.12%)。见表1。

表1 837例同型α地贫孕妇产前诊断结果

2.2.2 225例同型β地贫孕妇产前诊断结果：胎儿产前诊断为正常的47例(20.89%)，轻型β地贫110例(48.89%)，中间型或重型β地贫68例(30.22%)，包括中间型β地贫2例(0.89%)，中间型/重型β地贫17例(7.56%)，重型β地贫49例(21.78%)。检出27种基因型，以βCD41-42/βN最为常见，占21.78%。见表2。

表2 225例同型β地贫孕妇产前诊断结果

2.2.3 7例同型αβ复合型地贫孕妇产前诊断结果：根据孟德尔遗传定律，同为αβ复合型地贫的夫妇可以怀上αβ复合型地贫、α地贫和β地贫胎儿。7例胎儿中，检出轻型β地贫复合静止型α地贫2例(28.57%)，基因型分别为βCD17/βN复合αWSα/αα、βE/βN复合-α4.2/αα；轻型β地贫复合轻型α地贫1例(14.29%)，基因型为βCD17/βN复合--SEA/αα；轻型β地贫复合中间型α地贫1例(14.29%)，基因型为βCD41-42/βN复合--SEA/-α4.2；中间型β地贫复合静止型α地贫1例(14.29%)，基因型为β-28/βCD41-42复合αQSα/αα；还检出轻型α地贫2例(28.57%)，基因型分别为--SEA/αα、αWSα/αWSα。

2.3 1 069例同型地贫孕妇妊娠结局 经知情同意后，胎儿产前诊断为重型α地贫的孕妇全部选择了终止妊娠，产前诊断为中间型α地贫、中间型或重型β地贫的孕妇分别有34.19%(40/117)、92.65%(63/68)选择了终止妊娠。本研究将产前诊断为正常基因型和静止型α地贫列入对照组，轻型α地贫、轻型β地贫、轻型β地贫复合静止型α地贫、轻型β地贫复合轻型α地贫列入轻型地贫组，中间型及重型α地贫、中间型或重型β地贫、轻型β地贫复合中间型α地贫和中间型β地贫复合静止型α地贫列入中重型地贫组，其中中重型地贫组人工终止妊娠率高于对照组和轻型地贫组，剖宫产率高于轻型地贫组，低体重儿发生率高于对照组(均P<0.017)，而3组分娩孕周、出生时身长及体重、早产及巨大儿发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3～4。

表3 3组妊娠结局比较

表4 3组新生儿指标比较

3 讨 论

地贫在中国主要分布在长江以南地区，以广西和广东等省(区)发生率最高，已成为中国南方地区最常见且影响最大的遗传性疾病之一[4]。α地贫在临床上分为静止型、轻型、中间型和重型，其中静止型α地贫患者的血红蛋白水平可正常，且无临床症状；轻型α地贫患者会出现轻微的小细胞低色素性贫血，可有疲劳或头晕症状；而中间型α地贫患者则出现轻到中度的小细胞低色素性贫血或血红蛋白H病；重型α地贫将导致胎儿水肿，胎儿容易出现严重宫内缺氧或宫内死亡[10]。β地贫根据临床表现分为轻型、中间型和重型，轻型β地贫患者仅表现低色素的轻度贫血，可无临床症状；中间型β地贫患者的贫血症状介于轻型和重型之间，基本可正常生活，偶尔需要输血；重型β地贫患者则有严重的低色素小细胞性贫血，其出生后需要终生输血[10]。由此可见，重型地贫的危害颇大，然而目前尚无根治的方法，故对与丈夫同型的地贫孕妇进行产前诊断和选择性终止妊娠，从而防止重型地贫儿出生非常必要。

本研究中，837例与丈夫同型的α地贫孕妇的产前诊断结果显示，重型α地贫共93例(11.11%)，中间型α地贫117例(13.98%)，基因类型以--SEA/αα为主，与余夏等[11]的研究结果相似；此外，该组胎儿还检出罕见基因型--THAI/αα 4例(0.48%)、--THAI/αWSα 1例(0.12%)和HKαα/--SEA1例(0.12%)，提示地贫筛查双方阳性夫妇进行基因诊断时，除了检测常见的地贫基因型外，还应检测罕见地贫基因型，以避免孕妇产前诊断时漏诊[12-13]。225例与丈夫同型的β地贫孕妇产前诊断结果显示，中间型或重型β地贫68例(30.22%)，基因类型以βCD41-42/βN为主，与廖晗献等[14]的研究结果相似。

本组病例中重型α地贫检出率低于Lai等[15]报告的南宁市2002～2016年的研究数据(24.91%)；而重型地贫胎儿总检出率为14.87%[(93+49+17)/1 069]，也低于Zhao等[16]针对梅州市的研究结果。经知情同意后，胎儿产前诊断为重型α地贫的孕妇全部选择了终止妊娠，绝大部分(92.65%)产前诊断为中重型β地贫的孕妇选择了终止妊娠，但是产前诊断为中间型α地贫的孕妇中，只有34.19%选择了终止妊娠。防止中间型地贫胎儿的出生仍然是重大的公共卫生问题，因此优生遗传门诊医生要综合考虑影响终止妊娠的因素，进行有针对性的妊娠指导和风险评估，并在充分告知的前提下尊重患者的选择。

国外有学者报告，妊娠合并地贫容易导致早产或低出生体重的发生[5-7]。国内也有研究资料显示，妊娠合并地贫可能增加新生儿出生体重降低、低体重儿的发生风险[9-17]。此外，相对一方罹患地贫，父母双方罹患地贫时早产和低出生体重的发生风险更高[8]。本研究结果显示，中重型地贫组低体重儿发生率高于对照组(P<0.017)，表明低体重儿发生可能与胎儿地贫严重程度有关。中重型地贫胎儿更容易出现贫血，导致血液中血红蛋白浓度降低，引起胎儿宫内缺氧，因此增加低体重儿发生率[18]。此外，中重型地贫组剖宫产率亦高于轻型地贫组(P<0.017)，可能原因是中重型地贫胎儿更容易出现宫内窘迫，从而导致剖宫产率提高[19]。此外，本研究中重型地贫组人工终止妊娠率高于轻型地贫组(P<0.017)，这可能与医疗保健机构的选择性医学干预有关。

携带者筛查、基因诊断、遗传咨询和产前诊断是预防重型地贫的有效措施[16]。本研究中，通过对与丈夫同型的地贫孕妇进行产前诊断，有效阻止了重型地贫患儿的出生，这或可为南宁市制定预防重型地贫政策提供科学依据。此外，胎儿中重型地贫可能与孕妇剖宫产、低体重儿发生增加有关。因此，应加强对地贫孕妇的健康教育，使其能正确认识地贫对妊娠结局的不良影响，从而提高其围产保健意识和胎儿地贫产前诊断的依从性。本研究样本量较小，未对孕妇地贫分型进行分层分析，存在一定局限性，胎儿地贫对妊娠结局影响的差异仍需进一步探讨。