评价空腹服用两种安立生坦片的生物等效性

陈勇，杨汉跃，金浩，曹文娟，闫显光

（江苏德源药业股份有限公司，江苏 连云港 222000）

0 引言

安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011 nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对ETA有高选择性（＞4000倍），可以特异性拮抗ET-1引起的血管收缩，致使血管舒张，从而降低肺动脉压。安立生坦在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的，目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚[1]。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右，进食不会影响药物的生物利用度[2]。本次研究通过受试者服用公司自制的安立生坦片受试制剂和原研安立生坦片参比制剂，测定血药浓度变化，分析两种安立生坦片在人体内药代动力学特征，评价生物等效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料。于2017年10月10日至2017年11月17日经医院伦理委员会批准，招募24位健康男性受试者，年龄18-65周岁，体重大于50 kg，体重指数在18-26 kg/m2之间，经医院体检，未发现影响该试验的疾病，三个月内未参加过任何药物试验，两周内未服用任何药物。将受试者随机分为A、B两组，每组12人。

1.2 方法。采用区组随机，每位受试者分别在第一周期和第二周期随机单次服用受试制剂或参比制剂5 mg，每周期给药前空腹至少10个小时，按照随机表，站位给予受试制剂或参比制剂，用240 mL温水送服。给药前（0 h）、给药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6，8，10、12，14、24，36、48，72 h，共18个采血点。第一周期采血结束到第二周期给药的间隔为7天[3]。采集4 mL静脉血，所有血样采至含肝素钠抗凝管中，每周期采血总量为72 mL。采集血样后35 min内在4000 rpm、4℃下离心5 min，取血浆，在-20℃冰箱中冷冻保存。

1.3 观察指标。检测血浆中血药浓度。采用LC-MS/MS法测定受试者用药后不同时间段血浆中安立生坦的浓度，使用WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数，通过双单侧t检验（α=0.05）及 90%置信区间法进行生物学等效性评价。

1.4 统计学分析。将安立生坦药代动力学（PK）参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经过对数转换后，进行方差分析和双单侧t检验，计算观察指标的几何均值比率（受试制剂/参比制剂）的90%置信区间，如在等效区间（80.00-125.00%）之内，判断为生物等效。

2 结果

2.1 药动学参数对比，见表1。

2.2 药动学参数的统计分析对比，见表2。

2.3 主要因素分析，见表3。

2.4 生物等效性评价。本试验采用了BE分析数据集，通过双单侧t检验（α=0.05）及90%置信区间法进行生物学等效性的评价。以安立生坦药代动力学（PK）参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞为生物等效性评价指标。将Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经过对数转换后，进行方差分析和双单侧t检验，计算自制受试制剂安立生坦片与原研参比制剂安立生坦片Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均数比值的90%置信区间分别为91.10%-104.12%、100.21%-105.61%、98.87%-105.08%，均在80.00%-125.00%之间，可认为受试制剂和参比制剂在空腹给药状态下具有生物等效性。

表1 两种药剂药动学参数对比

表2 两种药剂药动学参数的统计分析对比

表3 主要因素分析

3 讨论

肺动脉高压（PAH）是一种极度严重的疾病，愈后较差，病死率高，约75%的患者死于确诊后5年内，发病率约为5.9/100万，女性高于男性，很多国家认为PAH为罕见的慢性综合病征。有关中国PAH流行病学方面的数据，目前仍缺乏权威性。但是基于中国庞大的人口基数，PAH已不再罕见，近年来其发病率的节节攀升，以及医患对此疾病认知度的提高，因此已成为渐受重视的一大类心血管疾病[4-5]。

目前治疗PAH的该类药物主要有波生坦、安立生坦和西他生坦，西他生坦因肝毒性撤市，波生坦的肝毒性也较高，表现为血中肝脏转氨酶水平升高。而相比之下，安立生坦的肝毒性相对较低，临床治疗PAH效果好于波生坦。但原研安立生坦片价格昂贵，国内PAH患者多数不能承受由此带来的经济负担，大多数PAH患者因经济问题放弃治疗。目前国内多家医药企业正在进行安立生坦片仿制药的研制开发，生物等效性试验为该制剂上市前最后阶段的研究工作。

综上所述，公司自制的安立生坦片与原研安立生坦片在中国健康人体的生物等效性研究显示两种药剂在空腹状态下生物等效，为本品仿制药在国内上市提供了有效数据，上市后将为PAH患者减轻经济负担，让因经济问题放弃治疗的患者看到治疗的希望。