妊娠合并新型冠状病毒肺炎的药物治疗

何安东, 周艺璇, 李瑞满

(暨南大学 第一临床医学院/附属第一医院 妇产科，广东 广州 510630)

2019年12月湖北武汉出现新型冠状病毒感染现象，国际病毒分类委员会把这种病毒命名为“严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)”[1]，我国国家卫生健康委员会(以下简称“国家卫健委”)将这种病毒引起的肺炎命名为“新型冠状病毒肺炎”，并修订其英文名称为“Corona Virus Disease 2019, COVID-19”，与世界卫生组织命名保持一致[2].截至北京时间2020年4月1日0时，我国现有确诊病例3 048例(其中重症病例528例)，累计确诊病例82 601例，累计境外输入确诊病例771例，累计治愈病例76 239例，累计死亡病例3 314例；全球现有确诊病例599 160例，累计确诊病例798 818例，累计治愈病例160 513例，累计死亡病例39 145例[3].COVID-19具有人群普遍易感性[4]，作为特殊人群的孕产妇同属易感人群，妊娠合并COVID-19病例亦偶有报道[5].目前尚不清楚COVID-19对孕产妇的具体影响如何，但从既往应对严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的经验中可知，孕产妇若感染冠状病毒，发生严重感染的风险会增加，且有可能出现不良妊娠结局[6-7]，应给予重点关注.目前可用于治疗COVID-19的常规药物包括洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、干扰素等[4]，但部分药物(如利巴韦林)若在妊娠期间使用，则可能会导致胎儿畸形等不良后果[8]，需格外慎重.近来，专家、学者们已陆续发表了相关诊疗建议[9-11]或临床研究[5]，初步总结了妊娠合并COVID-19的临床特征及诊疗经验，然而目前尚缺乏针对药物治疗方面的报道，本研究从SARS-CoV-2及COVID-19的特点、COVID-19药物治疗概况和妊娠合并COVID-19药物治疗等方面进行简要总结，以期为妊娠合并COVID-19的治疗及进一步研究提供参考.

1 SARS-CoV-2和COVID-19概述

SARS-CoV-2是一种有包膜、颗粒呈圆形或椭圆形、直径60～140 nm的β属冠状病毒[4].冠状病毒属于单股正链RNA病毒，其宿主包括人类、鸟类、骆驼、蝙蝠等，此前发现的人类冠状病毒共有6种：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV，SARS-CoV-2则属于目前为止的第7种人类冠状病毒[7].目前研究发现SARS-CoV-2与此前蝙蝠来源的SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性为88%，而与SARS-CoV、MERS-CoV的同源性分别约为79%、50%，其基因特征与SARS-CoV、MERS-CoV有明显差异[4,12].SARS-CoV-2的传染性极强，可通过呼吸道飞沫、密切接触传播，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶时还可能经气溶胶传播，并且还有通过粪便或尿液造成的气溶胶或接触传播的可能[4].COVID-19患者可出现发热、干咳、乏力等症状，重症者可出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、出凝血功能障碍、多器官功能障碍甚至死亡等严重后果[4].基于对COVID-19的病原、流行病学、临床特征等特点的认识，我国于2020年1月将其定为乙类传染病，但按照甲类传染病管理[13].

2 药物治疗概述

2.1 人类冠状病毒肺炎药物治疗

目前尚缺乏治疗人类冠状病毒肺炎的特效药，临床实践中以对症支持治疗为主，并辅以多种药物治疗[14].国内外研究人员一直致力于治疗人类冠状病毒肺炎药物的研究，目前发现S蛋白、3CLpro等在人类冠状病毒肺炎的发病机制中具有重要作用[15-16]，基于这些重要蛋白靶点，学者们已摸索、总结出一系列潜在治疗药物，包括：宿主蛋白酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、单克隆或多克隆抗体、干扰素、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦等，但其疗效及安全性均有待进一步研究.在疫苗方面，目前存在灭活病毒疫苗、减毒活疫苗、病毒载体疫苗、亚单位疫苗及DNA疫苗等多种研发策略，但尚无获得批准的抗人类冠状病毒疫苗[14].

2.2 COVID-19的药物治疗

与此前的人类冠状病毒肺炎一样，目前尚无特异性药物用于治疗COVID-19.本次疫情暴发以来，国家卫健委联合国家中医药管理局办公室发布了多版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称为《方案》)，对COVID-19的流行病学、临床特点、诊断标准、治疗等各方面进行更新、总结.其中，可试用于治疗COVID-19的药物总结如下.

2.2.1 抗病毒药物

每一版《方案》均推荐了试用于治疗COVID-19的抗病毒药物，并且不断补充、完善，具体见表1.最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》(以下简称为第七版《方案》)[4]指出，不建议同时使用3种及以上抗病毒药物，同时强调了“要注意上述药物的不良反应、禁忌证(如患有心脏疾病者禁用氯喹)以及与其他药物的相互作用等问题”.

表1 国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐的抗病毒药物

瑞德西韦也是一种抗病毒药物，虽然未在《方案》的推荐药物中，但因为它已被初步证明在体外对SARS-CoV-2具有抑制作用[17]以及被用于治疗美国首例COVID-19患者且取得良好疗效而备受关注.美国首例确诊COVID-19患者在入院后接受退热、止咳、吸氧及抗感染等治疗后，病情未见好转，入院第7天晚上开始静脉注射瑞德西韦，并停用抗菌药物；入院第8天患者症状较前明显缓解，并且未观察到瑞德西韦相关的不良反应[18].目前我国正在进行两项瑞德西韦治疗COVID-19的Ⅲ期临床试验，分别纳入轻/中度及重度COVID-19患者，其编号分别为NCT04252664、NCT04257656[19-20]，将对瑞德西韦治疗COVID-19的有效性及安全性作出重要的评估.

值得关注的是，近来发表的《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[21]与国家卫健委发布的诊疗方案有一定的不同之处，其中在抗病毒药物治疗方面提出了以下新观点：(1)硫酸羟氯喹可试用于治疗COVID-19，且副作用少于磷酸氯喹；(2)干扰素类药物首选干扰素κ；(3)患者病毒核酸转阴后应及时停用抗病毒药物；(4)所有抗病毒治疗药物的疗效尚有待进一步临床研究来评估等.

2.2.2 其他药物

除了抗病毒药物之外，尚有其他药物可试用于治疗COVID-19.在第七版《方案》中，抗菌药物被推荐用于一般治疗，并指出要避免盲目或不恰当使用；而对于重型、危重型病例，推荐的药物包括：(1)糖皮质激素：适用于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活的患者；(2)托珠单抗：可试用于双肺广泛病变者及重型患者且实验室检测白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平升高者，但需注意过敏反应，禁用于伴有结核等活动性感染者；(3)丙种球蛋白：可酌情用于重型、危重型儿童病例.值得注意的是，尽管免疫球蛋白可在一定程度上提高人体免疫力，并有部分使用免疫球蛋白治疗冠状病毒感染的病例报告[22]，但目前尚缺乏明确的证据表明免疫球蛋白对COVID-19具有预防或治疗效果.此外，第七版《方案》推荐了中医治疗，按照中医理论将COVID-19划分为医学观察期、临床治疗期(确诊病例)，并根据疾病的不同分期及病情轻重(轻型、普通型、重型、危重型、恢复期)等分别推荐了不同的中药方剂，例如清肺排毒汤可用于轻型、普通型、重型患者，在危重型患者救治中也可结合实际情况合理使用，但这些中药的临床疗效及安全性亦尚需进一步考证.

3 妊娠合并COVID-19的药物治疗

目前妊娠合并COVID-19的相关研究相对较少，基于有限的资料，第七版《方案》指出，患有COVID-19的孕产妇的临床过程与同龄患者相似.SARS、MERS的临床研究发现，患有冠状病毒肺炎的孕产妇可出现肾衰竭、弥漫性血管内凝血等严重并发症，甚至可出现死亡；也可出现自然流产、早产、胎儿宫内生长受限、死胎等不良妊娠结局[7].ZHU等[5]对9例妊娠合并COVID-19进行了临床分析，发现孕妇可出现发热、咳嗽、腹泻等症状，并可发生羊水过多或过少、胎儿窘迫、早产等.然而目前尚缺乏足够证据表明COVID-19存在宫内垂直传播[23].

妊娠期间的用药问题一直备受关注，了解妊娠对药物代谢的影响以及妊娠期间用药的安全性有助于指导妊娠合并COVID-19的药物治疗.据报道，妊娠期间药物代谢动力学可发生以下变化：较高水平的孕激素可减弱胃肠动力，导致口服药物吸收延迟；血容量及心输出量增加使血浆蛋白稀释，导致药物与血浆蛋白的结合减少；血容量的增加还可增加肾小球滤过率，从而增强药物的排泄；此外，妊娠可能对药物的肝代谢有一定影响，具体机制尚未完全明确，可能与妊娠期间增加的激素(包括雌激素、孕激素、胎盘生长素、催乳素等)影响药物代谢酶有关[24].在药物安全方面，美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)将妊娠期药物安全性从高到低分为A、B、C、D、X 5个等级[25],具体见表2.ZHANG等[26]研究发现我国约有十分之一的孕妇在妊娠期间使用过一种或一种以上药物，其中部分孕妇使用过D或X类的药物，表明我国部分孕产妇对药物的安全性缺乏充分了解，因此应更加重视妊娠期用药的安全问题,以降低胎儿畸形等不良事件的发生率.

表2 FDA妊娠期药物安全分类

与其他人群一致，目前尚无特效药物用于治疗妊娠合并COVID-19，其治疗原则为：严格做好隔离的同时给予对症支持治疗，对于危重症者应进行感染科、ICU、产科等多学科联合治疗；此外，应注意动态观察胎儿情况[9,11].在药物治疗方面，相关诊疗建议[10]指出“遵循母儿安全用药原则，无任何不适症状，无CT结果者，不用药”.与前面其他版本比较，第七版《方案》不仅新增了“妊娠合并重型或危重型患者应积极终止妊娠，剖腹产为首选”这一原则，还新增了“对孕产妇患者的治疗应考虑妊娠周数，尽可能选择对胎儿影响较小的药物，以及是否终止妊娠后再进行治疗的问题，并知情告知”的原则.现参照第七版《方案》中普通人群的药物治疗，结合其他相关文献[9-10]，对目前可试用、需慎用以及禁用于治疗妊娠合并COVID-19的药物进行讨论、总结，以供其他学者参考.

3.1 抗病毒药物

3.1.1 洛匹那韦/利托那韦(可试用)

洛匹那韦是人类免疫缺陷病毒-1(human immunodeficiency virus 1,HIV-1)的蛋白酶抑制剂，与利托那韦合用时其药物代谢半衰期可增加，一般用于HIV-1感染的治疗，此前已被尝试用于治疗MERS-CoV等冠状病毒引起的肺炎[27].常见不良反应包括腹泻、胃肠道紊乱、恶心、呕吐等[28].此类药物在FDA药物安全等级中属于C级，目前尚未发现对人类胎儿有明显致畸性，权衡利弊后可考虑用于治疗COVID-19孕产妇，建议每次2粒(每粒含洛匹那韦200 mg、利托那韦50 mg)，每日2次[9].

3.1.2 α-干扰素(慎用)

α-干扰素具有广谱抗病毒作用，可抑制病毒复制和蛋白质合成.建议雾化吸入(成人每次500万U，加入灭菌注射用水2 mL，每日2次)[9].目前干扰素气道给药的安全性研究较少，皮下或肌注的常见不良反应包括流感样症候群、骨髓抑制、失眠等[28].研究发现其可抑制胎盘滋养层干细胞的发育潜能，在孕早期使用有阻碍胎儿生长发育的风险[29]，因此应尽量避免在孕早期使用，如必须使用时应充分告知其风险[9].

3.1.3 奥司他韦(慎用)

目前尚无证据表明妊娠期间使用奥司他韦会导致早产、出生缺陷等不良结局[30]，在妊娠用药安全等级中属于C类.奥司他韦在本次疫情早期时较为常用，推荐用法为75 mg/次，1次/d[10]，然而其作用机制为抑制神经氨酸酶[30]，目前尚无明确证据表明其对妊娠合并COVID-19有效，应慎重使用.

3.1.4 利巴韦林(禁用)

利巴韦林对RNA及DNA病毒均有抑制作用，目前被推荐用于COVID-19一般人群的治疗[4].利巴韦林可能会破坏人的红细胞，导致红细胞溶解，因此其主要不良反应之一是溶血，但发生率与药物剂量及个体差异有关，减量或停用药物后即可好转[28]；另一方面，利巴韦林可能具有致畸作用，尽管目前这种作用尚不完全明确，但仍禁用于妊娠期妇女，并且妊娠前6个月内应避免使用[8].

3.2 抗菌药物(部分可试用)

第七版《方案》指出，应避免盲目或不恰当使用抗菌药物，特别是联合应用广谱抗菌药物.《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》[9]指出，有继发细菌感染证据时应及时使用抗菌药物，且应尽量选择对胎儿影响小的药物，并注意根据药敏结果来调整药物方案.头孢曲松钠(2 g/次，1次/d)或阿奇霉素(0.5 g/d)均属于妊娠用药安全等级B类药物，可试用于治疗伴有细菌感染的COVID-19孕妇[10].

3.3 激素(慎用)

第七版《方案》指出，可根据患者具体情况进行短期(3～5 d)、小剂量(相当于甲泼尼龙1～2 mg/kg/d)使用糖皮质激素.尽管糖皮质激素是胎儿发育所必需的物质之一，而且大部分会被胎盘屏障所灭活，但过量使用时被认为是不利于母胎健康的[31]，因此合适的剂量非常重要.此外，Bandoli等[32]的Meta分析结果提示，尚无明确证据表明妊娠期使用糖皮质激素与子痫、妊娠期糖尿病、早产等不良结局有关，但仍需更多数据来表明糖皮质激素对COVID-19孕妇及其胎儿的影响，故应谨慎使用.

3.4 对乙酰氨基酚(慎用)

对乙酰氨基酚可通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶等机制来产生解热作用，它在FDA妊娠药物安全等级中属于B类，然而当COVID-19孕妇出现发热时，仍应谨慎使用，因为孕期使用该药可能与子代缺陷多动障碍以及神经发育不良有一定关联[33-34]，但Ystrom等[35]研究表明孕期短期使用对乙酰氨基酚与子代缺陷多动障碍关联不大，而长期使用时该关联性明显增加.

3.5 中医药(慎用)

《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知》[36]明确表示“要在医疗救治工作中积极发挥中医药作用，加强中西医结合”.《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》[37]首次提出COVID-19属于中医疫病范畴，其基本病机特点为“湿、热、毒、淤”，并指出各地应根据病情、气候特点及不同体质等进行辨证论治.但中医药对于妊娠合并COVID-19的疗效及其对母胎的安全性均有待进一步研究，应谨慎使用.

4 结语

截至北京时间2020年4月1日，我国本土COVID-19疫情已经得到明显控制，但仍需警惕境外输入病例的现象，孕产妇更应做好充分的预防措施.目前尚未发现COVID-19的特效药，洛匹那韦/利托那韦、部分抗生素、中药、激素等被尝试用于治疗COVID-19，其中激素治疗讲究“合适的患者、合适的时机、合适的剂量、合适的疗程”等原则.若孕产妇合并COVID-19，应严格进行隔离，并在多学科合作下给予治疗.目前妊娠合并COVID-19的病例并不多，相关药物治疗的研究也比较有限，临床医师应熟悉妊娠对药物代谢的影响及妊娠期间用药的安全原则，在试用部分抗病毒药物或抗菌药物前应充分告知孕妇及其家属相关风险.广大医务人员需要在后续的临床实践中继续留意收集妊娠合并COVID-19的病例，并总结不同药物的疗效及对母胎的安全性，同时继续开展相关的临床及实验研究.