介入治疗肺结核空洞继发曲菌球咯血的临床研究

肖海浩 张言斌 汤春梅 李天义 陈穗 张晖 卢燕云

广州市胸科医院1内科，2胸外科，3放射介入科，4内镜中心（广州510095）

肺结核空洞继发曲菌球是慢性肺曲霉病 （chronic pulmonary aspergillosis，CPA）中最常见的一种形式，一般抗真菌药物治疗无效，咯血是最普遍的症状。常见的治疗此类患者咯血的方法包括：（1）手术治疗，是首选预防及治疗咯血的有效方法，早期手术彻底切除咯血血管及引起咯血的病灶，可有效治愈；（2）应用抗真菌药物治疗，但药物治疗效果差；（3）支气管动脉栓塞术（BAE），是有效的止血方法，但不能治疗肺曲菌球感染，只能作为止血抢救或考虑为术前治疗及过渡阶段治疗的方法［1-2］。临床上对不能或不愿手术切除肺病灶的肺结核空洞继发曲菌球感染咯血患者，一直缺乏既能有效止血又能将曲菌球清除干净的治疗方法。本研究团队全球首创经支气管镜清除曲菌球的治疗方法，多年的临床实践表明支气管镜能将空洞内曲菌球清除干净、防止曲菌球反复炎症刺激诱发再次咯血，对肺结核空洞继发曲菌球咯血有较好的治疗效果［3-4］。由此设想BAE 联合支气管镜下清除术的介入治疗方法应该可以作为一种更安全、有效治疗肺结核空洞继发曲菌球感染咯血的方法，国内外目前尚无相关的研究报道。本研究回顾性分析了广州市胸科医院2015年2月至2019年4月的97 例肺结核空洞继发曲菌球咯血患者采取不同方法治疗的资料，以此对介入治疗的方法进行评价。

1 资料与方法

1.1 病例选择纳入标准：肺结核的诊断符合（WS288-2017）［5］：肺曲菌球的诊断，参考欧洲临床微生物学和感染性疾病联合会/欧洲呼吸学会（ESCMID/ERS，2016）的CPA 临床诊疗指南［6］，均有不同程度的咯血。

排除标准：有精神疾病、严重认知障碍等不能配合操作者，治疗后失访者等。

分组原则：所有病例治疗前充分告知病情，根据患者实际获益情况选择治疗方式，分为介入（BAE 联合支气管镜下清除）治疗组29 例、外科手术组34 例、内科治疗组34 例。

1.2 一般资料介入组29 例，男26 例，女3 例，年龄38 ～74 岁，平均年龄54.03 岁，咯血量每日约10 ～1 000 mL，平均咯血量约400 mL/d。外科组34 例，男29 例，女5 例，年龄19 ～63 岁，平均年龄40.90 岁，咯血量每日约5 ～400 mL 不等，平均咯血量约90 mL/d。内科组34 例，男31 例，女3 例，年龄28 ～78 岁，平均年龄55.91 岁，咯血量每日约5～800 mL，平均咯血量约150 mL/d。

1.3 治疗方法介入组：先行BAE 治疗，其后采用支气管镜清除空洞内曲菌球的方法进行治疗［3］，支气管镜下清除次数从1 ～11 次，直至空洞内曲菌球彻底清除干净，平均每例经3.5 次镜下治疗。外科组：采用标准后外侧切口、胸腔镜或胸腔镜辅助小切口手术行病灶所在肺叶、段切除术或病灶侧全肺切除术。内科组：急性咯血期予抗生素、药物止血等治疗，同时接受伏立康唑或伊曲康唑抗真菌治疗，疗程平均3 ～6个月。

1.4 观察指标以治疗后的短期（1 个月内）、中期（6 个月内）、长期（12 个月内）咯血复发的情况为观察指标来评估疗效，同时记录每组患者治疗后有无相关不良反应或并发症了解每组治疗方法的安全性。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0 统计学软件对数据进行分析，计数资料用率表示，组间检验采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组不同时间段复发率的比较三个时间段，3 组咯血复发率差异有统计学意义（P＜0.01）；在三个时间段介入组和外科组与内科组咯血复发率差异有统计学意义（P＜0.01）；介入组和外科组在治疗后1 个月内和6 个月内差异无统计学意义（χ2= 0.54，P＞0.05），治疗后12 个月内差异有统计学意义（χ2= 4.99，P＜0.05），外科组优于介入组。总体结论：与内科组相比，介入组与外科组患者治疗后咯血1、6、12 个月内咯血复发率明显降低；与介入组相比，外科组1、6 个月内咯血复发率无明显差异，12 个月内复发率明显降低。见表1。

表1 97 例肺结核空洞内继发曲菌球患者治疗后咯血复发的情况Tab.1 Rcurrence of hemoptysis in pulmonary tuberculosis cavity patients with secondary aspergilloma after treatment例（%）

2.2 各组治疗后不良反应或并发症的发生情况介入组：BAE 治疗后无瘫痪、夹层等严重并发症发生，少部分出现短期发热、胸痛等；支气管镜多次治疗期间，少数病例有少量出血，术后少数病例出现短期发热。外科组：术中大出血1 例，术后胸腔出血1 例，术后伤口感染2 例，手术侧余肺膨胀不全或胸腔残腔3 例，支气管残端或胸膜瘘4 例，术后并发症的发生率为（11/34）32.4%。内科组：2 例使用抗真菌药出现肝功能损坏，其余病例无明显药物不良反应发生。

3 讨论

肺结核病变易造成肺结构破坏、引流不畅、分泌物积聚及局部免疫功能低下，肺部慢性炎症病变迁延持续，加上长期反复的使用抗菌素，曲霉菌更容易生长繁殖，因而肺结核空洞继发曲菌球的发生并不少见，是CPA 中最常见的一种形式。肺曲菌球可引起刺激性咳嗽，常引起反复咯血［7-8］，影响患者生存质量，其最大的危害是可发生威胁生命的大咯血。基于肺结核空洞继发曲菌球所致严重的咯血并发症，非常有必要对这类疾病进行及时有效地治疗。

本研究中，34 例内科治疗组患者，无论是短期、中期及长期，咯血复发率都很高，1年内复发达58.8%，药物疗效差。急性期咯血时，予以抗感染、止血药物等治疗，仅能缓解症状，由于曲菌球独立于肺部空洞内，全身给药后病灶局部血药浓度不高，因此抗真菌药物疗效并不理想，药物治疗无法去除病因，咯血反复在所难免。本组12 例患者在观察过程中反复咯血，行BAE 后情况改善，因此当咯血量大或是药物止血效果欠佳的情况下，为避免咯血危及生命，针对此类患者可行支气管动脉栓塞治疗［9］。

34 例外科治疗组患者，短期、中期及长期疗效均理想，仅有1 例因并发肺部感染出现少量咯血，手术切除了病灶，从根本上去除了适合曲霉菌生长的环境，达到治愈的目的。如条件适合且无禁忌症时，对于这类患者，尽早手术是首选治疗方法，也是最终治疗选择。肺结核空洞继发曲菌球患者由于基础肺结构破坏且病变广泛、与胸壁严重粘连，肺内病灶血供丰富、常并存其他细菌感染，手术时难以避免出现切除肺叶较多、剥离胸膜粘连时出血较多、术后创面易渗血、易感染以及术后肺功能明显下降等情况，而且手术并发症包括肺炎、气胸、脓胸、乳糜胸、支气管胸膜瘘、伤口延迟愈合、呼吸衰竭、出血、心律失常和死亡等［10-11］。本组研究中手术后并发症的发生率为32.4%，明显低于张言斌等［4］报道的66.7%的发生率，与近年来手术的方式改进有关，本组34 例患者，有32 例通过胸腔镜或胸腔镜辅助小切口完成手术，其优点明显，创伤小，恢复快，术后并发症发生率低，其疗效及安全性不亚于开放手术［12］。

对于不能或不愿手术治疗的肺结核空洞继发曲菌球患者，药物治疗效果欠佳，反复的咯血导致患者丧失工作能力，经济压力不堪重负，生活质量低下，探索一种新的确切有效的治疗方法，其社会效益显而易见：提高患者生活质量，减少相应病症复发，增加健康生存期，降低治疗费用，节约医疗资源，为社会发展提供更多健康人力资源。 国内在2003年首次报道了支气管镜清除治疗肺曲菌球的研究工作［3］，通过多年临床实践，证实对于肺部病变广泛、胸膜粘连严重、累及支气管的肺结核空洞内继发曲菌球，经支气管镜治疗是较好的选择，具有损伤小、并发症少的优点，可作为肺结核空洞内继发曲菌球又一有效的治疗方法［4］。国外近年来也开始了类似的研究，这种治疗方法为临床对这种潜在的危及生命的问题提供了可行的非传统治疗的方法［13-16］，（ESCMID/ERS 2016）的慢性肺曲霉病临床诊疗指南推荐不适合外科手术的患者可考虑经支气管镜清除曲菌球［6］。临床病理资料证明：肺空洞内寄生曲菌球并不侵犯周围肺组织，它只是曲菌菌丝、炎症细胞、纤维蛋白及黏膜脱落细胞粘连聚集并在空洞内壁因咳嗽收缩反复挤压下形成的一个内质疏松的球状体，可在空腔内移动。笔者的经验是先使用细支气管镜（外径3.9 mm）或超细支气管镜（外径2.8 mm）探明病灶路径，再采用常规支气管镜（外径4.9 mm）直接到达空洞内对病灶进行清除。对于常规支气管镜不能直接到达的，采用球囊扩张等方法扩张支气管，从而到达空洞进行清除。支气管镜进入空洞后，通过活检钳反复钳夹、搅碎，予药物冲洗、抽吸等各种操作，可以彻底清除曲菌球。至于支气管镜治疗时损伤细小肺动脉、肺静脉这类低压血管引起的少量出血，可用冰盐水、肾上腺素或白眉蛇毒血凝酶等止血。但治疗过程中如何将咯血风险降低，这是需要重视的问题。

BAE 是通过导管将栓塞剂有选择性注入某一支气管动脉，借以堵塞出血血管、控制大出血或获得其它治疗目的。回顾性研究分析表明：BAE 在治疗咯血患者中即刻有效率为86.79%，三年有效率为60.08%，小于30 天及小于3年的咯血发生率分别为17.39%和28.69%［17-20］。BAE 在治疗咯血方面是比较直接和有效的方法。曲菌球导致空洞壁及其周围肺组织的炎症反应和继发血管增生扩张畸形病变是肺曲菌球大咯血的病理基础。大咯血90%是由于支气管动脉增生扩张破裂所致，因而在行支气管镜介入清除空洞内曲菌球治疗前，先予BAE 治疗，可有效防止增生扩张的支气管动脉自身破裂出血或在支气管镜治疗时因各种刺激（主要是机械损伤）致支气管动脉破裂引起的大出血。对于高危咯血的患者，术前采用BAE 治疗是非常必要和有效的，因为它保障镜下治疗的安全，使治疗顺利进行，大大减少支气管镜治疗术中及术后大咯血的几率，从而提高患者的治疗依从性和治疗效率。本研究中介入组29 例患者均先行BAE 治疗后顺利完成支气管镜下清除治疗，无明显并发症发生，总体疗效远优于内科组；短期、中期疗效与外科手术组无明显差异，但长期疗效仍低于外科组，随着时间推移，咯血复发率有增高的趋势。究其原因：支气管镜虽然将空洞内曲菌清除干净了，但原肺部的结构破坏一直存在，因而仍容易并发感染，继发曲菌感染也有可能再发。本研究由于病例数有限，追踪观察的时间还不够长，有一定的不足和局限性，如何减少或是避免这种结构性肺病继发感染，提高介入治疗后的远期疗效，降低复发率，把握好治疗时机，个体化治疗，将是下一步研究的重点。

综上所述，肺结核空洞继发曲菌球咯血患者，药物疗效差，手术切除是首选治疗方法。单纯的BAE 治疗可以暂时止血或减少出血，但不能从根本上解决曲菌球引起咯血的问题。对此类非手术患者，可选择支气管镜下清除空洞内曲菌球，但镜下清除可能会引发甚至加重咯血。通过本研究，证实了目前比较好的解决办法是：在行支气管镜治疗前，先予BAE 治疗，可减少术中及术后咯血，有效降低咯血的几率。BAE 能有效止血，支气管镜可有效清除曲菌球，二者同时应用可以达到很好的治疗效果，可作为肺结核空洞继发曲菌球咯血非外科手术治疗的一种替代疗法。