预测老年早期肝癌患者术后发生肝衰竭的列线图模型建立

赵姣萍 许文芳

原发性肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，每年的发病率及死亡率均排名前列[1]。有资料显示，我国大陆地区每年新发肝癌患者占全球总新发患者比例高达45%，而每年因肝癌致死的患者也占全球43%[2]，老年患者发病率逐年上升，已造成严重的社会和医疗负担。随着公民健康意识增强，早期肝癌检出率明显增加，手术治疗效果显著，但是术后并发的肝功能衰竭严重影响患者生活质量和远期预后[3]。因此，本研究通过回顾性分析绍兴文理学院附属医院收治的675 例老年早期肝癌手术患者的临床资料，建立预测老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的列线图模型。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析绍兴文理学院附属医院2009 年6 月—2019 年6 月收治并行肝部分切除的老年早期肝癌患者675 例，年龄（69.5±7.6）岁。其中男524 例，女151 例，根据术后是否发生肝衰竭分为肝衰组（73 例）和非肝衰组（602 例）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）根据《美国肝病学会实践指导：肝细胞癌的诊断、分期和管理》的相关标准确诊为肝细胞癌[4]，根据2011 年国际肝脏外科学会发布的诊断指南诊断为肝切除术后肝衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）[5]，经2 位副高以上职称医师诊断为原发性肝癌并确定需行根治性肝部分切除术的患者；（2）年龄≥60 周岁；（3）术前无明显肝衰竭表现；（4）术后病理证实为肝癌。排除标准：（1）临床资料不完整者；（2）术前针对原发性肝癌采取过其他治疗手段；（3）转移性肝癌或合并其他部位恶性肿瘤者。

2 方 法

2.1 病例资料获取 本研究采用回顾性分析对675例老年早期肝癌患者的病例资料进行整理和分析，所有病例资料均从医院信息管理系统（hospital information system，HIS）获取，根据纳入和排除标准最终获取675 份病例资料。

2.2 独立危险因素筛选 通过回顾性分析患者临床资料，将性别、年龄、体质指数（BMI）、是否合并糖尿病、是否合并肝硬化、Child-Pugh 分级、凝血酶原时间（PT）、总胆红素（TB）、术前血清白蛋白、病灶数量、术中出血量、残肝体积、手术时间、肝血流阻断时间等15 个变量进行赋值，通过单因素分析筛选出老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的危险因素，通过二元多因素Logistic 回归分析得出老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的独立危险因素。

2.3 列线图模型建立与验证 根据筛选出的独立危险因素建立预测老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的Nomogram 模型，使用Bootstrap 内部验证法[6]对该模型进行验证。

2.4 统计学方法 应用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计数资料采用行×列卡方检验，筛选独立危险因素选用二元Logistic 回归分析，检验水准为α=0.05；列线图采用R（R3.6.0）软件包，应用rms 程序包，建立列线图预测模型。同时应用caret 程序包进行Bootstrap 法做内部验证，采用rms 程序包计算一致性指数（C-index）。采用ROCR 及rms 程序包作ROC 曲线。

3 结果

3.1 老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的独立危险因素 单因素分析结果显示，肝切除术后发生肝衰竭的影响因素有年龄、糖尿病、肝硬化、Child-Pugh 分级、术前血清白蛋白、残肝体积、肝血流阻断时间（见表1）；将上述指标纳入多因素Logistic 回归分析结果显示，年龄≥70 岁、合并糖尿病、合并肝硬化、术前血清白蛋白＜35g/L、残肝体积＜40%、肝血流阻断时间≥20min 是老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的独立危险因素，见表2。

3.2 列线图模型的建立与验证 根据二元多因素Logistic 回归分析结果建立列线图预测模型，具体分值（见图1）；随后对模型进行验证，预测值与实际观测值基本一致（见图2），说明本列线图模型预测能力较好；通过Bootstrap 内部验证法进行验证，结果得出C-index 指数为0.780（95%CI：0.725-0.835）（见图3），说明本研究所建立的列线图模型的精确度及区分度均为良好。

4 讨论

目前早期肝癌最有效的治疗方式仍是外科手术切除根治术，也是唯一可能获得长期生存机会的手段[7]。但是由于肝脏血流极为丰富，易发生早期转移，且老年人肝脏功能本就有所下降，故PHLF 一直以来都是老年肝切除手术患者术后围手术期死亡的重要因素之一，所以术前准确评估术后发生肝衰竭的概率对于指导高危患者早期干预极为重要[8]。本研究结果发现，年龄≥70 岁、合并糖尿病、合并肝硬化、术前血浆白蛋白＜35g/L、残肝体积＜40%、肝血流阻断时间≥20min 是老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的独立危险因素。

本研究主要针对60 周岁以上的老年早期肝癌患者，Logistic 回归分析结果提示年龄＞70 岁是60 岁以上老年患者肝切除术后发生肝衰竭的独立危险因素，与相关报道结果一致[9]，可能与高龄患者肝细胞代偿和再生能力明显下降有关。同时，有研究指出，年龄增加虽然会增加患者术后相关并发症的发生率，但是不会显著增加PHLF 的发生，这提示我们年龄可能不会直接导致PHLF 的发生率升高，而是随着年龄的增加，手术带来的应激反应会造成老年人机体其他系统的损伤，加上老年人基础疾病多，各重要脏器功能损害后会造成肝脏负担进一步加重，最终导致肝脏衰竭[10]。故针对高龄患者，术前病情评估及手术方式选择应更加谨慎。

表1 两组患者肝切除术后发生肝衰竭的单因素分析结果

表2 肝切除术后发生肝衰竭的多因素Logistic 回归分析结果

图1 预测老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的列线图模型

图2 模型校准图形

众多研究已证实，残留肝体积是影响术后肝脏功能的最重要因素之一，一般情况下，如患者未合并基础肝脏疾病，残肝体积在20%～30%之间即可基本满足机体需要[11-13]。当患者本身有肝脏基础疾病（如肝炎、肝硬化等）时，残余肝体积对于患者预后会产生直接影响，已被相当的研究证实。然而，对于本研究而言，此前没有任何一项研究成果能够适用，故对于特定目标患者，通过扩大样本量来确定适合自身的残余肝体积是必要的。

图3 预测模型的ROC 曲线

此外，在很多国内外研究中，术中出血量及手术时间均是影响患者术后恢复及远期生存率的重要指标[14]。本研究结果显示，相对成熟的手术操作以及病情相对简单的早期肝癌导致两组之间无显著差异。但不可否认的是，当术中出血量较大，患者需要输血治疗时，肝脏负担常较非输血患者显著增加。而手术时间是主刀医生对于患者病情的综合评估水平，临床医生应该提高自身技能以尽量减少非计划外的手术时间，为改善患者预后争取宝贵时间。

综上所述，本研究成功建立了预测老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭概率的列线图模型，能够有效地预测老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的概率，为临床工作提供指导。