玉屏风散治疗儿童牛奶蛋白过敏性腹泻效果及对血清IL-6 和TNF-α 水平影响

蒋之华 汤卫红 王忠敏 李才学

牛奶蛋白是导致婴幼儿过敏的常见食物过敏原，牛奶蛋白过敏主要累及皮肤、呼吸、消化道等系统。婴幼儿时期牛奶蛋白过敏最常见累及消化道，主要表现为频繁呕吐、腹泻或出现潜血阳性等，甚至出现过敏性休克等[1]。流行病学研究显示，婴儿牛奶蛋白过敏性腹泻发生率为2.0%～7.5%[2]。若牛奶蛋白过敏性腹泻不能及时诊断并得到有效治疗，会引起慢性迁延性腹泻，甚至影响儿童生长发育。大量研究显示，玉屏风散在治疗过敏性疾病（包括过敏性鼻炎、荨麻疹、支气管哮喘等）中具有独特优势[3-4]。张仲林等[5]采用动物实验研究显示，玉屏风散可促使模型大鼠过敏症状积分显著下降，并能降低外周血中白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）水平。本研究通过玉屏风散治疗儿童牛奶蛋白过敏性腹泻，观察其临床效果及对血清IL-6 和TNF-α 水平影响，进一步探讨玉屏风散治疗儿童牛奶蛋白过敏性腹泻可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年10 月—2020 年3 月杭州市儿童医院60 例牛奶蛋白过敏性腹泻患儿，其中男28 例，女32 例，年龄（1.27±0.73）岁，病程（1.70±0.59）个月。采用自愿入组方式，分为对照组与观察组，各30 例。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理原则，并经医院伦理委员会审核通过，家属签署知情同意书。

1.2 方 法

1.2.1 纳入标准 （1）符合2013 年中华儿科杂志《中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议》过敏性腹泻诊断标准[6]，且牛奶回避、口服激发试验阳性[7]；（2）参照1994 年国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》脾气虚型[8]标准；（3）年龄6 个月～3 岁，病程1～3 个月；（4）入组时在中度脱水[9]以下者，且入组前1 周内未使用过抗生素、抗组胺药、中药、中成药及益生菌者。

1.2.2 排除标准 （1）病程超过3 个月，伴发细菌或病毒感染者；（2）重度脱水者或合并2 个以上器官功能损害者；（3）对布拉氏酵母菌散或玉屏风散过敏者；（4）既往有先天性胃肠道畸形，或合并严重营养不良、免疫功能低下者；（5）患者依从性不高或主动退出本研究者。

1.2.3 治疗方法 两组患儿入院后均予牛奶蛋白回避治疗，并适当补液纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱等对症治疗。同时给予布拉氏酵母菌散（0.25g×6 袋，法国百科达药厂，批号20180204）口服，3 岁以下，1次1 袋，1 天1 次。观察组在对照组基础上联合玉屏风散治疗，玉屏风散（5g×18 袋，国药集团广东环球制药有限公司，批号20180307），1 次1 袋，1 天3 次。两组患儿均连续治疗28 天，为1 个疗程。

1.2.4 观察指标 两组患儿均在入院时和入院后第28 天进行门诊随访，记录大便次数以及呕吐次数；应用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血液中IL-6 和TNF-α 水平，ELISA 试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司（批号20170930、20180109）。由本院副主任技师以上职称者严格按要求操作。

1.2.5 疗效标准 治疗第28 天参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]标准，疗效评定采用计分法，显效：大便次数明显减少（＜3 次/天），性状好转，症状、体征改善，总积分较治疗前减少≥70%；有效：大便次数、性状及症状、体征减轻，总积分较治疗前减少≥30%；无效：未能达到以上标准或加重者。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.2.6 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析，先进行正态性与方差齐性检验，计量资料以均数±标准差（） 表示，采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿一般资料比较两组患儿性别、年龄、病程和脱水情况等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿一般资料比较

2.2 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿治疗前后外周血IL-6 和TNF-α 水平比较 治疗前，两组患儿外周血IL-6 和TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（t=1.048、0.709，P＞0.05）。治疗28 天，对照组和观察组外周血IL-6、TNF-α 水平均下降（IL-6：t=7.242、13.413，P＜0.01；TNF-α：t=5.694、19.313，P＜0.01），且观察组显著低于对照组（t=8.857、7.482，P＜0.01）。见表2。

表2 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿外周血IL-6 和TNF-α水平比较（pg/mL，）

表2 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿外周血IL-6 和TNF-α水平比较（pg/mL，）

注：对照组予牛奶蛋白回避及布拉氏酵母菌散治疗；观察组在对照组基础上予玉屏风散治疗；IL-6 为白细胞介素-6；TNF-α 为肿瘤坏死因子-α；与同组治疗前比较，aP＜0.01；与对照组治疗28 天比较，bP＜0.01

2.3 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿临床症状比较治疗前，两组患儿呕吐次数、腹泻次数无显著差异（t=0.985、0.256，P＞0.05）；治疗28 天，对照组和观察组呕吐次数、腹泻次数均减少（呕吐次数：t=4.220、8.433，P＜0.01；腹泻次数：t=8.225、11.383，P＜0.01），观察组较对照组显著减少（t=3.953、5.146，P＜0.01）。见表3。

2.4 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿临床疗效比较治疗28 天临床疗效比较，观察组显著优于对照组（χ2=10.300，P=0.006）。见表4。

表3 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿治疗前后呕吐和腹泻次数比较（次/天，）

表3 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿治疗前后呕吐和腹泻次数比较（次/天，）

注：对照组予牛奶蛋白回避及布拉氏酵母菌散治疗；观察组在对照组基础上予玉屏风散治疗；与同组治疗前比较，aP＜0.01；与对照组治疗28 天比较，bP＜0.01

表4 两组牛奶蛋白过敏性腹泻患儿治疗28 天临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

牛奶蛋白过敏性腹泻是一种常见胃肠综合征，与进食牛奶蛋白有关。呕吐、腹泻时间较长，易导致患儿营养不良，甚至水电解质紊乱等。目前该病的治疗主要采用微生态制剂口服，应用深度水解奶粉或氨基酸配方奶粉替代，并进行饮食回避及适当补液治疗[11]。但是长期饮食回避可造成营养不均衡，对儿童生长发育极为不利。早期抗生素的滥用会导致肠道菌群失衡，甚至迁延难愈。牛奶蛋白过敏性腹泻属中医“久泻”范畴，由于久泻不愈，导致脾气虚弱，加上小儿稚阳未充、稚阴未长，而加重腹泻。玉屏风散由防风、黄芪、炒白术组成，具有敛汗固表，调节人体免疫力的功效。近年来发现，玉屏风散中防风等中药具有保护和稳定靶细胞膜，起到抗过敏的作用[12]。本研究显示，牛奶蛋白过敏性腹泻采用玉屏风散可显著改善呕吐和腹泻等临床症状，提示玉屏风散治疗儿童牛奶蛋白过敏性腹泻的短期疗效肯定。

临床研究显示，过敏性腹泻60%为非IgE 介导为主，常规实验室检查对诊断过敏性腹泻意义不大[13]。牛奶回避、口服激发试验仍是牛奶蛋白过敏性腹泻诊断的金标准，但有一定的风险。研究表明，过敏性疾病可出现外周血IL-6 和TNF-α 水平显著升高，IL-6 是由Th2 免疫细胞分泌，而TNF-α 与Th1 免疫细胞介导的炎症反应有关[14-15]。有学者在动物实验研究中发现，玉屏风散能明显降低模型大鼠过敏症状积分，且能降低外周血中IL-6 及TNF-α 的水平[5]。本次研究显示，牛奶蛋白过敏性腹泻对照组和观察组血液中IL-6 和TNF-α 水平均有显著下降，而观察组血液中IL-6 和TNF-α 水平下降更明显，提示玉屏风散可能通过降低外周血IL-6 和TNF-α 水平，间接调控过敏性腹泻Th1 和Th2 免疫细胞恢复新的平衡，从而抑制腹泻和呕吐等肠道过敏症状。但具体作用机制仍需进一步研究。

综上所述，玉屏风散治疗婴幼儿牛奶蛋白过敏性腹泻疗效肯定，可能通过降低外周血IL-6 和TNF-α 等趋化因子水平，从而达到缓解临床症状的治疗效果。