不同证型三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究

章 杰 王 蓓 吕晓皑

乳腺癌是严重影响女性健康的常见恶性肿瘤，其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均阴性的乳腺癌称为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）[1]。该病治疗手段有限，其预后与化疗疗效关系密切。目前研究显示，这类患者中行新辅助化疗后达到病理完全缓解（pathological complete remission，pCR）者预后明显好于未达pCR 者[2]。本研究以TNBC 患者为研究对象，探讨新辅助化疗前的中医证型与新辅助化疗疗效之间的相关性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016 年1 月—2019 年1 月在浙江省中医院穿刺病理确诊后行新辅助化疗的TNBC 患者90 例。患者年龄26～69 岁，平均43.7 岁，其中浸润性导管癌83 例，浸润性小叶癌5 例，髓样癌2 例，TNM 分期：Ⅱ期25 例，Ⅲ期65 例，组织学分级：Ⅱ级42 例，Ⅲ级48 例，淋巴结转移阳性者占58.9%。依据中医证型标准将患者分为肝郁痰凝证39 例、冲任失调证46 例、正虚毒炽证5 例。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理原则，经医院伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。

1.2 西医诊断标准 TNBC 诊断参照2013 年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017 年版）》[3]，乳腺癌分子标志物ER、PR、HER-2 阴性的乳腺癌。

1.3 中医证型标准 参照国家中医药管理局《中医病症诊断疗效标准》[4]。

肝郁痰凝证：主症：（1）乳房部肿块皮色不变，质地韧硬，边界不清；（2）情志抑郁或急躁。次症：（1）经前乳房作胀；（2）胸胁作胀；（3）少腹作胀。舌象：舌淡红、苔薄。脉象：脉弦。具备主症1 项、次症2 项，或主症2 项、次症1 项，以及舌脉象即可诊断。

冲任失调证：主症：（1）乳房结块坚硬；（2）经期紊乱前后不定；（3）婚后未生育或有多次孕产史。次症：（1）经前乳房胀痛；（2）腰膝酸软。舌象：舌质淡，苔薄。脉象：脉弦细。具备主症2 项、次症1 项及舌脉象可诊断。

正虚毒炽证：主症：（1）肿块溃后愈坚或渗流血水；（2）精神萎靡不振。次症：（1）面色晦暗或苍白；（2）饮食少进；（3）心悸失眠。舌象：舌紫或有瘀斑，苔黄。脉象：脉弱无力。具备主症2 项、次症2 项及舌脉象可诊断。

1.4 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合乳腺癌西医诊断标准，肿瘤TNM 分期在Ⅱ、Ⅲ期[5]；（2）年龄18～70 岁的女性；（3）乳腺原发病灶经空芯针或麦默通真空辅助活检系统穿刺活检；（4）组织病理学免疫组织化学染色检测肿瘤细胞ER、PR 均为阴性，HER-2 阴性或1+判读为阴性，如HER-2 2+则加做FISH 判定为阴性。排除标准：（1）入组前已接受手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、中医药治疗等乳腺癌相关治疗；（2）合并严重心、肝、肾等重要器官疾病或血液、内分泌及免疫系统疾病；（3）哺乳期、妊娠期妇女；（4）智力障碍或患有精神疾病。

2 方 法

2.1 治疗方法 术前新辅助化疗方案采用EC→T方案（表柔比星100mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天静滴，21 天为1 个周期，共4 个周期，后序贯多西他赛100mg/m2第1 天静滴，21 天为1 个周期，共4个周期。表柔比星：法玛新（10mg），辉瑞制药（无锡）有限公司，批号L72332、L19048、M22134、M22100、M31331、M31336、M46150、M46163、M46166、M96168；安达生（10mg）瀚晖制药有限公司，批号7150501B、7151003B、7160501。环磷酰胺：安道生（0.2g），Baxter Oncology GmbH（德国拜尔），批号6E117A、8D234A。多西他赛：泰素帝（0.5mL：20mg），赛诺菲（杭州）制药有限公司（法国进口），批号：6F146F、7F160B、7F165B；艾素（0.5mL：20mg），江苏恒瑞医药股份有限公司，批号16101215、16012515、170212AG、180828AF）。患者在化疗前后检查双乳双腋下彩超、双乳双腋下核磁共振增强扫描。每2 个周期进行1次影像学疗效评价。如出现疾病进展、化疗不耐受或严重不良反应，终止新辅助化疗，以最终病理结果评价疗效。

2.2 影像学评价 通过乳腺增强MR 结果进行疗效评估，根据RECIST 1.0[6]，分为临床完全缓解（clinical complete remission，cCR）、临床部分缓解（clinical partial remission，cPR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。cCR：病灶完全消失；cPR：靶病灶最长径之和缩小≥30%；SD：靶病灶最长径之和缩小＜30%，增加＜20%；PD：靶病灶最长径之和增加≥20%，或出现新发靶病灶或非靶病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR%+PR%。

2.3 病理学评价 以是否达到pCR 最为评价标准，pCR 定义：在新辅助化疗后，乳房无乳腺浸润性肿瘤细胞组织学证据，但允许导管原位癌成分残留，腋窝淋巴结无残留癌细胞成分[7]。

2.4 统计学方法 应用SPSS 24.0 软件，分别对非激素受体依赖性新辅助化疗敏感/耐药与中医证型进行相关性分析，计量资料以均数±标准差（） 表示，符合正态分布数据组间及组内比较采用t 检验，非正态分布数据使用秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher 精确检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床资料及病理情况 不同中医证型TNBC 临床及病理结果比较，其中肝郁痰凝证患者与冲任失调证患者相比，病程、肿瘤直径、分期、淋巴转移、组织学分级、Ki-67 及P53 差异均无统计学意义（P＞0.05），年龄上差异有统计学意义（P＜0.05）。正虚毒炽证病例较少，未进行统计分析。见表1。

3.2 影像学疗效评价结果 不同中医证型TNBC 患者新辅助化疗临床疗效比较，其中肝郁痰凝证患者与冲任失调证患者相比，cPR、ORR、SD、PD 差异无统计学意义（P＞0.05），肝郁痰凝证TNBC 患者cCR率高于冲任失调证患者，差异有统计学意义（χ2=4.649，P=0.031）。见表2。

3.3 病理学疗效评价 不同证型TNBC 患者新辅助化疗后pCR 情况：肝郁痰凝证35.9%（14/39），冲任失调证15.2%（7/46），正虚毒炽证0.0%（0/5）；肝郁痰凝证与冲任失调证患者相比，差异有统计学意义（χ2=4.852，P=0.028）。

表1 不同中医证型TNBC 患者临床及病理结果比较

表2 不同中医证型TNBC 患者新辅助化疗临床疗效比较[例（%）]

4 讨论

TNBC 是乳腺癌中预后最差的类型，其无法从内分泌治疗及抗HER-2 靶向治疗中获益。因此，化疗疗效与其预后关系密切。新辅助化疗作为一种乳腺癌规范疗法，适用于临床Ⅱ、Ⅲ期的患者，其不但可使肿瘤降期以利手术，还具有药敏作用，为术后强化治疗方案的选用提供参考。同时TNBC 相较于其它分子亚型的乳腺癌更可能获得新辅助化疗后的pCR[8]，且其新辅助化疗后pCR 率与远期生存获益显著相关[9]。本研究发现，中医证型与TNBC 新辅助化疗后pCR 率密切相关，其中肝郁痰凝证TNBC 新辅助化疗疗效最佳，化疗后pCR 率最高，冲任失调证次之，正虚毒炽证最差。该结果也提示肝郁痰凝证TNBC 相较其他两证证型TNBC 患者，更能从新辅助化疗中获益。正虚毒炽证TNBC 新辅助化疗疗效差可能与该证型乳腺癌特点有关，该证型乳腺癌相比其他证型乳腺癌病例较少，一般多见于绝经后，肿瘤分期较晚，恶性程度高，预后较差[10]。本研究结果也显示，正虚毒炽证TNBC 肿瘤分期晚，组织学分级高，Ki-67 呈高表达，该特点与国内相关研究一致[11]。

TNBC 以浸润性导管癌为主，相较于其它亚型乳腺癌，更易发生局部复发和远处转移[12]。目前研究显示，腋窝淋巴转移、肿瘤体积增大及淋巴血管侵犯可影响TNBC 患者无病生存期和总生存期[13]，而Ki-67、P53 虽然在TNBC 中表达显著增高，但是否可作为肿瘤预后标志仍有争议[14-15]。本研究中TNBC 临床病理特征分析结果显示，肝郁痰凝证和冲任失调证TNBC新辅助化疗疗效可能与病程、肿瘤直径、淋巴转移、肿瘤分期（仅Ⅱ、Ⅲ期）、组织学分级、Ki-67 及P53 等无关（P＞0.05），而年龄可能是其影响因素之一（P＜0.05）。中医从宏观角度对乳腺癌进行评价，认为乳腺癌是一种全身性疾病，应用整体观念看待。外邪是致病条件，决定因素是内因，在正气虚衰且同时邪气盛实的基础上，产生虚实夹杂的病理过程，乳腺癌的复发转移与血瘀、痰凝及毒滞相关。化疗药物的使用以中医学的观点，类似于“以毒攻毒”的过程，攻伐人体正气，使正气更虚，如不能及时扶正，不利于癌症未来的长期康复。肝郁痰凝证TNBC 患者pCR 率最高可能与此证型患者相较于冲任失调证及正虚毒炽证患者正气相对充盛，故而能接受足剂量及足疗程的化疗有关。

本研究结果显示，肝郁痰凝证的TNBC 患者新辅助化疗的pCR 率最高，该结果可为今后TNBC 新辅助化疗前预测化疗疗效提供部分参考。鉴于本次研究样本相对较小，且为单中心研究，证据等级略显不足，结果仍需后续研究进一步验证。