救治技术的改进对极低出生体重儿生存的影响

2020-09-21施丽萍

浙江医学 2020年17期

施丽萍

2010年全球近184个国家早产儿状况的分析报告显示，早产儿发生率为10%，而中国早产儿绝对数量在全球排第2位[1]。每年全球出生早产儿1 500万例，超过100万例新生儿因早产相关疾病死亡[1-2]。极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）是指出生体重≤1 500 g的早产儿，主要包括极早早产儿（very premature infant，VPI，28～31+6周出生）和超早产儿（extremely premature infant，EPI，＜28 周出生），占全部早产儿的16%；这类早产儿的死亡率和相关疾病发生率最高，占全部新生儿死亡的50%[2-3]。因此，救治＜32周出生的早产儿是降低新生儿死亡率的关键。随着围产医学和新生儿重症监护救治技术的发展，VLBWI各种严重相关并发症的发生率和死亡率呈下降趋势，但不同国家、不同医院之间仍存在明显差异，发达国家VPI的存活率在94%以上，EPI的存活率在75%～90%，而国内近期一项关于25家三级甲等医院的研究结果显示EPI的的住院存活率仅50%，死因主要包括呼吸窘迫综合征（NRDS）、支气管肺发育不良（BPD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、感染等[4]。呼吸支持技术和营养支持技术是降低早产儿并发症、提高存活率、改善存活质量的两项重要技术，本文就这两项技术的改进对VLBWI生存的影响作一述评。

1 呼吸支持技术

1.1 产前皮质激素的应用 1972年Liggins首次报道了应用产前皮质激素预防NRDS的临床对照研究，结果显示患者NRDS发生率明显降低，病情得到缓解。1994年美国国立卫生研究院发布会议共识，明确指出产前激素的应用不但能减少NRDS的发生和减轻疾病严重程度，还能降低脑室内出血的发生率和早产儿的总体死亡率[5]。至上世纪末，美国约75%的早产儿母亲接受产前激素的使用，近年来该比例已超过80%，产前皮质激素的应用已成为常规治疗[6]。2019年欧洲NRDS指南提出孕周＜34周、有早产风险的孕妇推荐使用皮质激素，分娩前24 h～7 d为最佳应用时间，＞14 d则疗效下降；首个疗程应用产前皮质激素2～3周后，其中胎龄＜32～34周的早产儿母亲，推荐在其分娩前使用第2个疗程，以降低NRDS的发生风险或严重程度[7]。但在我国相关临床研究中，早产儿产期激素使用率总体上未达50%，仍需要围产相关工作者的努力。

1.2 产房持续气道正压（CPAP）的应用由于早产儿肺发育不成熟，表面活性物质不足，胸廓及呼吸肌的扩张有限，出生后没有足够的压力扩张肺泡，也不能产生有效的胸腔负压，导致肺内液体不能迅速通过间质、淋巴及静脉清除，因此早期使用CPAP有助于早产儿肺内液体的清除和肺泡扩张，改善V/Q失调。COIN、SUPPORT、VON研究小组对胎龄＜30周的早产儿出生后产房早期应用CPAP组与常规治疗组进行比较，结果发现早期应用CPAP组机械通气时间缩短，皮质激素的应用减少，BPD发生率和死亡率明显降低，且无增加不良预后的风险[8-10]。

1.3 肺泡表面活性物质的微创技术应用 1980年Fujiwara首次报道应用肺泡表面活性物质替代治疗早产儿NRDS，1994年Verder在新英格兰杂志报道了INSURE技术（即气管插管下注入肺泡表面活性物质后拔管改CPAP应用）能明显缩短有创通气时间。2009年Gpel等[11]提出了LISA方法，即患者在持续CPAP应用下将喂养管或血管置管放入气管内并注入肺泡表面活性物质，不再需要气管插管皮囊加压通气下进行注入。2013年Kanmaz等[12]比较了LISA技术与INSURE技术，结果提示LISA技术组患者早期需要机械通气的比例（30%比45%）、BPD发生率（10.3%比20.2%）均明显下降。Gpel等[11]对1 103例早产儿实施LISA技术，结果显示早期机械通气比例从62%下降至41%，出生后激素应用比例从7%下降至2.5%，BPD发生率从18%下降至12%，死亡率从21%下降至14%。当前，表面活性物质的微创技术（主要是LISA技术）逐渐得到推广、应用，现已写入2019年欧洲NRDS指南。随着科技的发展，辅助吸入装置的不断完善，直接雾化吸入肺泡表面活性物质也指日可待。

1.4 无创通气技术的发展近10余年来，无创通气得到了广泛的应用，包括高流量吸氧、CPAP、经鼻时间循环间歇正压通气（NIPPV）[包括双水平 NIPPV（Bi－PAP、bilevel-NIPPV）和同步与非同步的 NIPPV（CMVNIPPV）]，近期无创高频通气（NHFV）也逐渐在临床上开始应用。无创通气的广泛使用可能与NRDS表面活性物质替代治疗的普遍开展、机械通气应用的需求减少、新型无创通气装置的引入以及对肺损伤的充分认识等有关。提倡无创通气的理念是减少气管插管，避免气道损伤，降低呼吸机相关的肺损伤，减少感染和BPD的发生。目前无创通气在降低早产儿有创通气使用时间和减少拔管后再插管率方面的疗效是值得肯定的。2019年欧洲NRDS指南提出CPAP用于所有存在NRDS高危因素、无需气管插管复苏的早产儿，而早期联合应用肺泡表面活性物质是NRDS的最佳治疗方案（CPAP+PS），CPAP的发生器并不影响其作用，采用短的双鼻塞或鼻罩，压力设置6～9 cmH2O，依个体调节，高流量吸氧可在降级呼吸治疗阶段替代CPAP；而CMV-NIPPV优于BiPAP和CPAP，可以降低撤离呼吸机后失败率，且不增加胃肠道不良反应[7，13]。而NHFV技术的出现能否降低早产儿有创通气的使用率及撤离呼吸机后失败率仍需大样本随机对照研究。目前已有回顾性研究采用NHFV预防性应用或营救性治疗，避免了58%～89%的早产儿再次气管插管进行有创通气，取得了较好的疗效[14-15]。

1.5 有创通气技术的改进近30年来，压力限制、时间循环、持续气流通气方式一直是新生儿机械通气的主导模式。各种不同通气模式如辅助控制通气（A/C）、同步间歇强制呼吸（SIMV）、压力支持通气（PSV）及患者同步触发呼吸（PTV）等得到了广泛的应用。随着早产儿救治技术的提高，越来越多的VLBWI存活，但BPD的发生率明显增加，重症BPD及BPD相关的并发症发生率也明显增加，成为VLBWI死亡的重要原因。而早期肺保护性通气策略直接影响BPD的发生及BPD严重程度。新生儿容量目标性通气（VTV）是目前推荐的通气方式，高频震荡通气（HFOV）模式尚需要更多的多中心临床研究证实。

VTV通过近端流量传感器测定吸气或呼气潮气量（VT）及气管插管的漏气率自动微调吸气峰压（PIP）或流量，使VT接近其设定目标潮气量。VTV与单纯压力限制通气（PLV）比较，可以减少VT的波动及分钟通气量的变化，使CO2更稳定，从而减少低碳酸血症的发生；也能避免高VT导致的肺容量性损伤；避免低VT导致的不张性肺损伤和高碳酸血症；减少脑血流变化，进而减少脑损伤的发生[16]。澳大利亚学者关于容量目标通气与压力限制通气的系统评价结果提示，VTV能缩短有创通气时间，减少低碳酸血症、脑室内出血、脑白质软化及气胸的发生，降低BPD发生率和死亡率[17]。VTV已成为VLBWI患儿有创通气的优先选择。

HFOV在上世纪80年代进入新生儿临床，用高频率（通气频率≥正常频率的4倍以上）及小于或等于解剖死腔的潮气量实现有效的动脉氧合及CO2排出的一种特殊通气方法，其特点为小潮气量（1.5～2.5 ml/kg）；主动呼气；吸气和呼气相肺泡扩张和回缩中容积和压力变化减至最小，肺泡压力变化仅1～2 cmH2O；相对较高的平均气道压（MAP）获得更佳的肺泡复张，保持理想的肺容量，改善氧合，减少肺损伤。目前在VLBWI的NRDS中应用较多，关于其是否能降低BPD发生率的问题得到较多关注。一项发表在2002年新英格兰医学杂志的随机对照多中心研究，将498例体重600～1 200 g、入院年龄＜4 h的NRDS分为HFOV组和SIMV组，结果提示HFOV组机械通气时间明显缩短，纠正胎龄36周存活率和无需任何呼吸支持患儿的比例明显较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而死亡率和并发症发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）[18]。但2010年发表的一篇荟萃分析和2015年发表的一篇评述均未能证明HFOV较常频通气能明显降低BPD发生率[19-20]。因此，目前尚无足够的临床证据支持常规推荐使用HFOV策略来预防VLBWI的BPD发生。HFOV通气方式、策略和效果评价在VLBWI中的应用仍有待探索，需要大样本、前瞻性的随机对照研究进一步证实。

2 营养支持技术

新生儿营养物质的储备阶段发生在孕中期，贯穿孕后期。因此，胎龄越小、体重越低的新生儿，其储备越少，越容易发生营养缺乏。营养不良对早产儿并发症的发生和死亡有着重要影响。因此，营养支持技术的改进和发展可影响早产儿的存活率和存活质量。VLBWI尤其是EPI的胃肠道解剖结构发育不完善，胃肠道的动力发育不成熟（吸吮、吞咽不协调，胃排空差，小肠无节律收缩），消化吸收功能相对较差（蛋白酶、脂肪酶活性低下）及胃肠道神经发育不完善，使得出生后早期不能从肠内获得足够营养，而需通过肠外营养支持存活；因此，早期足量的肠外营养、尽早建立肠内喂养、尽可能采用母乳喂养，对减少住院期间并发症（包括NEC和院内感染等）至关重要。营养支持的目标是体重增长15～18 g/（kg·d），以2013年Fenton曲线为标准达到第25～50百分位，减少宫外生长发育迟缓（EUGR）的发生[21]。

2.1 肠外营养支持理念的改变早期肠外营养供给得益于脐静脉置管技术和经外周静脉穿刺中心静脉置管技术（PICC）的普及，早期提供足够的能量及氨基酸，出生第1天热卡需保证在45～55 kcal/（kg·d），优先使用含鱼油的混合脂肪乳剂，补充钙、磷、维生素、微营养素等以降低肠外营养相关并发症。2018年欧洲胃肠病协会再次修订儿科及新生儿肠外营养指南[22]，进一步细化早产儿肠外营养的方案，尤其强调对于出生体重＜1 500 g和＜1 000 g的早产儿，液体及电解质管理和能量供给应遵循个体化原则，但需达到90～120 kcal/（kg·d）；出生后24 h内提供氨基酸1.5～2.5 g/（kg·d）并加量至3.5～4.0 g/（kg·d）；脂肪乳剂可选用中长链脂肪乳剂，若需长期使用，推荐含鱼油的混合脂肪乳剂，24 h开始供给（最迟不超过出生后48 h），开始剂量1～2 g/（kg·d），逐渐加量至3.0 g/（kg·d）；早期推荐钙磷比1∶1；静脉维生素D的需要量增加至80～400 U/（kg·d）。

2.2 建立肠内喂养，促进肠道适应对于VLBWI，应尽早建立肠内喂养，主张早开奶，可通过初乳口腔护理、非营养性吸吮、母乳喂养、渐进加奶来改善其喂养不耐受，缩短到达全肠内喂养的时间。VLBWI除非有先天性消化道畸形及NEC、血流动力学不稳定而不能按时开奶，对于出生体重＞1 000 g者，在出生后12 h内开始喂养；对于有严重围产期窒息（阿氏评分5 min＜4分）、低血压、早发败血症及血糖不稳定、机械通气、脐动脉插管者可适当延迟至24～48 h开奶[23]。早期可采用微量肠道喂养，促进胃肠道功能成熟，改善喂养不耐受，奶量10～15 ml/（kg·d），每隔2～3 h 1次，无需监测胃残留量，持续时间目前尚无循证依据，临床医生建议维持3～5 d。Tyson等[24]关于8项临床随机试验的Meta分析结果显示，采用微量肠道喂养缩短到达完全肠内营养的时间（2.7 d），不增加NEC的发生。早期母乳蛋白含量高、蛋白组成合理；含有丰富的低聚糖，可促进肠道健康菌群定植；有巨噬细胞、乳铁蛋白、溶菌酶和分泌性免疫球蛋白A等免疫调节及抗感染因子，能减少早产儿院内感染和NEC的发生；富含长链多不饱和脂肪酸，可促进早产儿中枢神经系统和视网膜的发育，降低早产儿视网膜病变患病率。有文献报道母乳喂养的早产儿，即使患有NEC，其存活率也明显升高（95%以上），而需要外科手术的NEC比例明显下降[25-26]。后期母乳受母亲饮食的影响，尤其是蛋白质能量比及钙磷含量均不能满足早产儿的需求，需要加用母乳强化剂，添加时间建议在喂奶量达到50～100 ml/（kg·d）时开始，力求个体化的强化原则从半强化到全强化，建议单纯母乳喂养至少持续到纠正胎龄40周，体重增长在第25～50百分位，如果生长指标未能达标可持续至纠正胎龄52周[23]。建议根据不同的出生体重决定最初开奶量、加奶量、间隔喂养时间，以减少过度喂养所致NEC的发生，见表1[23]。