血清卵泡抑素样蛋白-1水平对急性脑梗死后出血转化的预测价值

吴月菊,高阳,2

1徐州医科大学，江苏徐州 221004；2盐城市第一人民医院

急性脑梗死(ACI)是严重危害中老年人健康和生命安全的常见脑血管疾病，随着我国人口老龄化进程加快，ACI发病率逐年增加[1]。出血转化(HT)是首次检查未发现但于复查时发现的出血灶，是ACI最严重并发症之一，临床发病率为1.7%～8.8%[2]。HT可加重患者病情，导致严重脑实质损伤，重者危及患者生命，因此准确评估ACI后HT风险,尽早干预，有助于改善患者预后。卵泡抑素样蛋白-1(FSTL1)是细胞酸性分泌糖蛋白，在人体各组织中广泛分布，具有调控细胞增殖、分化、凋亡，促使血管再生和调节内皮细胞功能，调控免疫炎症反应等生物学功能，被临床研究证实与心血管疾病、恶性肿瘤、免疫性疾病等均有密切的关系[3～5]。目前FSTL1在脑血管疾病的报道较为少见，FSTL1与ACI后HT的作用机制尚不清楚，因此本研究检测了103例ACI患者血清FSTL1水平，探讨FSTL1对ACI后发生HT的预测价值，以期为HT风险评估提供新的血生化指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年9月～2019年9月盐城市第一人民医院收治的103例ACI患者。纳入标准：①经颅脑CT或MRI证实存在缺血灶，符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊断标准[6]；②临床资料完整；③发病24 h内入院；④年龄18周岁以上。排除标准：①入院时初查颅脑CT或MRI发现出血性病灶；②合并恶性肿瘤、急慢性感染、免疫性疾病、冠心病；③有出血性脑卒中、既往脑出血病史、颅内巨大肿瘤等疾病；④有近3个月颅脑外伤史、颅内手术史。根据是否发生HT分为HT组(43例)和NHT组(60例)。HT诊断标准[7]：ACI发病后22 h～7 d出现嗜睡、偏瘫加重等表现，复查CT或MRI发现出血灶，美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)[8]增加≥4分。另选择同期于该院门诊体检的53例健康志愿者为对照组，均排除有系统性疾病、精神疾病、吸毒史等病史者。本研究获得本院伦理委员会批准，患者及其家属均知晓本研究目的和内容且签署知情同意书。

1.2 血清FSTL1检测 ACI患者于发病24 h内、对照组于体检当日采集空腹静脉血2～5 mL，置于TDZ4-WS低速自动平衡离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm)，取血清保存于-80 ℃超低温冰箱(Thermo Fisher公司)。采用酶联免疫吸附试验检测血清FSTL1，仪器为意大利全自动酶免分析仪BIOBASE2000，试剂盒购自美国Epitope Diagnostics公司，操作严格按照说明书流程。

1.3 临床资料收集 收集患者一般资料包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、基础疾病(糖尿病、高血压、高脂血症)、心肌梗死病史、房颤病史、血运重建史、ACI家族史、梗死面积[9](Adama分型法的标准：大面积梗死、小面积梗死、腔隙性梗死)、入院时NIHSS评分、生化指标[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]。吸烟史定义为每日吸烟≥3支，连续超过1年；饮酒史定义为每日饮酒>100 g，连续超过1年；生化指标均为入院24 h内采集静脉血所测结果。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 HT组男26例、女17例，年龄(62.02±6.19)岁，BMI(25.02±3.04)kg/m2，发病至入院时间(3.15±0.26)h，有吸烟史26例，有饮酒史19例，基础疾病：高血压33例、糖尿病35例、高脂血症23例，有心肌梗死病史6例，有房颤病史19例，有血运重建史4例，有ACI家族史7例，静脉溶栓26例，梗死面积：大面积梗死19例、小面积梗死20例、腔隙性梗死4例，FPG(6.75±3.25)mmol/L，HbA1c(7.02±2.50)%，UA(319.02±20.37)μmol/L，TC(5.71±0.85)mmol/L，TG(1.85±0.33)mmol/L，LDL-C(3.52±0.52)mmol/L，HDL-C(1.52±0.29)mmol/L，入院时NIHSS评分(18.52±3.26)分，FSTL1(7.85±0.53)ng/mL。NHT组男35例、女25例，年龄(64.73±6.73)岁，BMI(25.91±3.42)kg/m2，发病至入院时间(3.19±0.35)h，有吸烟史24例，有饮酒史26例，基础疾病：高血压21例、糖尿病23例、高脂血症31例，有心肌梗死病史11例，有房颤病史3例，有血运重建史1例，有ACI家族史15例，静脉溶栓20例，梗死面积：大面积梗死11例、小面积梗死29例、腔隙性梗死20例，FPG(10.05±4.38)mmol/L，HbA1c(7.35±3.45)%，UA(317.08±22.47)μmol/L，TC(5.52±0.90)mmol/L，TG(1.91±0.36)mmol/L，LDL-C(3.35±0.62)mmol/L，HDL-C(1.47±0.30)mmol/L，入院时NIHSS评分(13.02±2.17)分，FSTL1(6.53±0.42)ng/mL。对照组男29例、女24例，年龄(63.35±4.51)岁，BMI(25.15±3.17)kg/m2，有吸烟史24例，有饮酒史26例，FSTL1(4.35±0.76)ng/mL。HT组、NHT组血清FSTL1水平均高于对照组(t=8.348、6.958，P均<0.01)，HT组血清FSTL1水平高于NHT组(t=7.134，P<0.01)。HT组吸烟史、高血压、糖尿病、房颤病史、静脉溶栓、梗死面积分布比例及FPG、入院时NIHSS评分高于NHT组(P均<0.01)。

2.2 影响ACI后HT的危险因素分析 以ACI患者发生HT为因变量，吸烟史(赋值：0=否，1=是)、高血压(赋值：0=否，1=是)、糖尿病(赋值：0=否，1=是)、房颤病史(赋值：0=否，1=是)、静脉溶栓(赋值：0=否，1=是)、梗死面积分布(赋值：0=大面积梗死，1=小面积梗死，2=腔隙性梗死)、FPG(连续性变量)、入院时NIHSS评分(连续性变量)、血清FSTL1水平(连续性变量)为自变量，建立Logistic回归模型，最终大面积梗死、入院时NIHSS评分、高血压、糖尿病、房颤、FSTL1水平均与ACI后HT的发生有关(P<0.05)，见表1。进一步校正梗死面积、入院时NIHSS评分、高血压、糖尿病、房颤混杂因素的影响，FSTL1水平与ACI后HT的发生仍然有关(OR=1.732，95%CI：1.506～2.351，P=0.000)。

表1 影响ACI后HT的Logistic回归分析

2.3 血清FSTL1水平对ACI后HT的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血清FSTL1水平预测ACI后HT的曲线下面积(AUC)为0.846(95%CI：0.763～0.930，P<0.05)，最佳截断值为6.92 ng/mL，该界值下灵敏度为86.05%、特异度为86.67%。

3 讨论

HT是ACI后自发或干预措施导致的复杂出血现象，是ACI自然病程的一部分，也是血运重建疗法的常见并发症，其中自发性HT发病率为7.00%～10.00%，溶栓治疗相关HT发病率为10.00%～48.00%[10,11]，我国血管内治疗后HT发病率高达49.5%[12]。HT治疗难度大，延长患者住院时间，增加医疗负担，且HT患者预后较差，病死率高，因此早期预测HT对指导ACI精准治疗具有重要意义。目前HT的发病机制尚未完全阐明，血脑屏障破坏是HT发生的主要病理生理机制。局部脑组织缺血缺氧后缺血区域毛细血管内皮功能损伤，导致局部水肿压迫，加重脑缺血，缺氧刺激下细胞释放有毒物质，破坏细胞内外环境，导致血脑屏障破坏和通透性增加，当恢复血液灌注时发生红细胞外溢，出现HT[13]。急性脑缺血引起局部神经炎症反应，破坏中枢神经系统完整性和血脑屏障功能，导致神经元坏死、脑水肿和HT的发生[14]。研究证实，炎症反应与HT发生和加重均存在密切关系。炎症反应通过氧化应激、基质金属蛋白酶激活、血管异常增生等环节参与HT发生、发展[15]。

FSTL1是新发现的炎症因子，广泛表达于人体各组织中，通过调控PI3K-Akt信号通路、转化生长因子-β受体及其通路、雌激素受体及其通路等参与机体炎症反应[16]。FSTL1在类风湿关节炎、骨关节炎、呼吸系统炎症反应中呈高表达，FSTL1水平与炎性疾病严重程度呈正相关[17]。近年来，报道显示FSTL1在急性冠脉综合征、心肌梗死等冠心病患者亦有较高表达，与动脉硬化斑块稳定性、冠脉病变程度、不良预后均有关[18,19]，提示FSTL1参与动脉硬化性疾病的发生发展过程。但是目前FSTL1与ACI的相关性报道较为少见，其与ACI及其ACI后HT的关系均不清楚。本研究发现HT组、NHT组血清FSTL1水平均高于对照组，提示FSTL1参与ACI发病以及ACI后神经炎症反应过程。动物研究显示，缺血性脑卒中大鼠模型中神经元FSTL1表达明显上调，于大脑中动脉阻塞后24 h达峰值，而给予重组FSTL1注射后脑梗死面积减少、神经功能缺损程度明显改善，FSTL1通过激活其受体和下游蛋白激酶B信号途径，减少神经细胞的凋亡[20]。小鼠神经炎症模型中脑组织、星形胶质细胞中FSTL1表达明显增加，通过抑制星形胶质细胞中MAPK/p-ERK1/2通路降低促炎因子表达，在神经炎症反应中发挥抗炎作用[21]。Tan等[22]报道显示，62%自发性HT患者发生于ACI发病72 h～7 d，说明FSTL1水平的升高可能是导致ACI后HT的关键因素。通过多因素Logistic回归分析证实FSTL1是ACI后HT的独立危险因素，FSTL1每增加1 ng/mL，ACI后发生HT的风险增加2.298倍，校正其他混杂因素影响后，FSTL1仍与ACI后发生HT有关，提示FSTL1可作为ACI后HT的预测因子。ROC曲线分析结果显示,FSTL1预测ACI后HT的AUC为0.846，说明FSTL1诊断ACI后HT的准确性较高，验证了FSTL1对ACI后HT的诊断价值，提示临床通过监测血清FSTL1水平可早期发现具有HT风险的ACI患者，为临床治疗策略调整提供依据。

综上可见，ACI后HT患者血清FSTL1水平升高，高水平FSTL1可作为ACI患者发生HT的预测因子。FSTL1与ACI患者病情严重程度有关，可为ACI病情评估提供借鉴。