基于中医传承辅助系统分析中医药治疗甲状腺相关眼病组方规律

邵嘉锴，闵晓俊，卢园园，赵勇，高章远致，左新河

甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO），也称格雷夫斯病，是由多种自身免疫性甲状腺疾病引起的眼部损害。可发生于任何年龄阶段，在女性中的发病率约为16/10 万，男性中约为3/10万[1]。本病可发生在不同甲状腺功能状态的患者中，包括甲亢、亚临床甲亢、甲减、亚临床甲减，以及甲状腺功能正常者。典型TAO 患者的临床表现有眼睑退缩、眼球突出、眼球活动度受限、复视、视神经功能障碍等。中医学在TAO 治疗上具有独特优势，且近几年的报道也越来越多，有研究[2-3]表明，中医药治疗TAO 能够明显改善患者突眼度、临床活动度评分（Clinical activity score，CAS）等，但目前仍缺乏对其用药规律的归纳与总结。故本文基于中国中医科学院中药研究所新药设计课题组开发的中医传承辅助系统(V2.5)[4]，对中国期刊全文数据库(CNKI)中以中医药治疗TAO 的文献进行收集与筛选，建立方剂数据库，并对用药规律进行统计与分析，现总结报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1979 年1 月1 日—2019 年5 月30 日在中国知网上发表的文献中治疗TAO 的方剂。

1.2 处方来源

进入CNKI 检索页面，选择“高级检索”选项，选用检索词“甲状腺”并包含“眼”，检索项选“主题”，匹配项选“模糊”，排序方式选“时间”，检索期限为1979年1 月1 日—2019 年5 月30 日，其余均设为默认。

1.3 纳入标准及排除标准

纳入标准：选择中医或中西医结合治疗TAO 的方剂，以及名老专家学术思想、经验总结等文献中治疗TAO 的方剂。

排除标准：（1）文献中重复的方剂；（2）具体药物组成及剂量不完整的方剂。

1.4 研究方法

使用中医传承辅助平台（V2.5）对得到的方剂进行数据统计分析，该平台有对临床病案信息、疾病信息、证候信息、中药信息、方剂信息等数据的管理、检索、分析等功能，能够用于经验总结、新处方发现等。

1.5 处方整理

参考《中华人民共和国药典》[5]的中药名称，对期刊文献中的中药名称进行统一规范。如将生黄芪、炙黄芪等统一录入为黄芪，枣仁、炒枣仁等统一录入为酸枣仁，丹皮录入为牡丹皮，夜交藤录入为首乌藤，炒蒺藜、白蒺藜录为刺蒺藜，白僵蚕、炙僵蚕录为僵蚕等。

1.6 处方录入

将收集到的治疗TAO 的方药录入到中医辅助传承平台，1 人录入，另1 人审核，以确保数据准确性，建立治疗TAO 的数据库。

1.7 数据分析

1.7.1 提取方剂 使用软件系统中之“数据分析”，在“处方来源”输入框中输入相应标识信息，提取已录入所有方剂。

1.7.2 用药频次分析 对TAO 方剂数据库收录的92 首方剂中的188 味中药进行“药物频次统计”，并将药物按使用频次从高到低进行排序。

1.7.3 组方规律分析 对方剂数据库中的92 首方剂进行“组方规律分析”，将支持度（药对及组合在所选处方中出现的概率）设置为11，置信度（一药出现在某一方剂中时，另一药也出现在该方中的概率，本参数越接近1，就代表两药同时出现的概率较大）设置为0.6，即在同一方剂中“→”左侧药物出现时，“→”右侧药物出现的概率≥0.6，将所得数据进行列表。

1.7.4 药物的关联度分析[6]根据纳入的TAO 方剂数量，结合不同参数提取出数据的预读以及前人经验判断，将相关系数设为8，惩罚度设为2，进行药物聚类分析。药物关联度高的两种药物称为“药对”。分析后得到188 味药物两两之间的关联度，将关联系数在＞0.03 的药对进行列表。

1.7.5 核心组合分析 以改进的互信息法的分析结果为基础，通过复杂系统熵聚类的核心组合分析，在上诉惩罚系数与相关系数的约束下，演化出核心组合。

1.7.6 新处方分析 在以上核心组合分析的基础上，基于软件自身的熵层次聚类分析，可挖掘得到能聚类成新处方的组合，其中两两对应的组合可聚合形成治疗TAO 的新处方。

2 结果

2.1 用药频次分析结果

通过筛选整理，共得到治疗TAO 的方剂92 首，共188 味药物，其中使用频次在15 次以上的中药共计22味，排在前3 位的药物分别为茯苓、白芍、夏枯草（表1）。

2.2 基于关联规则的组方规律分析

常用药对及组合有18 个，其中出现频次最多的3 个药对及组合为白芍-柴胡，白芍-夏枯草，法半夏-茯苓。通过网络展示图可知居于中心的药物有5 味，分别是夏枯草、白芍、茯苓、赤芍、生地黄（表2、图1）。

2.3 药对关联规则分析结果

在上述所得常用药对及组合基础上进行关联规则分析，共得到6 条关联规则（表3）。

2.4 基于改进的互信息法的药物之间关联度分析结果

药物关联度高的两种药物称之为“药对”，其在中医辨证施治的过程中可起到协同作用，相互纠正其偏性，缓和其毒性或有相辅相成的作用，在中药配伍中有重要地位。分析188 味药物两两之间的关联度，得到关联系数在＞0.03 的药对共23 对（表4）。

2.5 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析结果

图1 治疗TAO 常用药物组合网络图

得到用于新方聚类的组合有8 对。进一步聚类可得到新处方8 首。处方1：麦冬、生地黄、玄参、密蒙花；处方2：党参、砂仁、山楂、炒白术；处方3：栀子、龙胆草、夏枯草、钩藤、茯苓；处方4：莪术、三棱、穿山甲、僵蚕、浙贝母；处方5：砂仁、茺蔚子、炒白术、桔梗、大黄；处方6：山药、山茱萸、赤芍、泽泻；处方7：山茱萸、女贞子、赤芍、熟地黄、菊花、枸杞子；处方8：鳖甲、穿山甲、百合、香附。

表1 治疗TAO 方剂中出现频次≥15 次以上的药物

表2 治疗TAO 方剂中频次≥11 次的常用药对及组合

表3 治疗TAO 常用药对及组合关联规则分析

表4 基于改进互信息法的TAO 方剂中药物间关联度分析

3 讨论

中医学将TAO 归属于“目珠突出”“鹘眼凝睛”范畴。“鹘眼凝睛”首见于《世医得效方·眼科》[7]，其中曰：“轮硬而不能转侧，此为鹘眼凝睛”。《秘传眼科龙木论·鹘眼凝睛外障》[8]称之为“鹘眼凝睛外障”。中医认为本病病位在目，病本在肝，发病因素主要与情志有关，病理因素为“痰”“火”“瘀”“毒”，病理特点是本虚标实，虚实夹杂。当代医家对该病的病因病机及辨证论治各有见解，陈如泉[9]认为，本病病位在目，病本在肝，且与心、脾、肾有关，其发生大多与情志变化有关，情志不遂，肝气郁结，肝气郁久化热等均可引起此病，本病主要病理因素为痰、湿、瘀，病理性质是本虚标实，虚实夹杂。本病治疗以平肝熄风、补脾益气、滋补肝肾、活血化痰等为主。燕树勋[10]认为TAO 是本虚标实、虚实夹杂的病证，肝肾阴虚为本虚，气滞、肝火、痰凝、血瘀为标实。结合疾病的特点将该病分为三期：活动期以肝火亢盛为多，治疗以清肝泻火、化痰祛瘀为主；稳定期以痰瘀互结为多，治疗以化痰散瘀为主；后期肝肾阴虚、痰瘀互结为主，治疗以滋肝益肾、化痰祛瘀为主，这3 个证型不是独立存在的，总是相互夹杂。

传统中药数据分析，主要通过名老中医传承师带徒，通过口传心授、经验总结、学习体悟等，既耗时又耗力。中医传承辅助系统是针对中医药数据分析的集成软件，采用适用于中医药数据特点的数据挖掘方法，实现数据的深度挖掘与利用，并实现症状-疾病-证候-方剂-中药的关联分析及网络可视化展示。具有自助式、可视化、拓展性、实用性等优势[11]。通过该软件对纳入的治疗TAO 的92 首方剂进行药物频次分析，排在前3 位的分别是茯苓、白芍、夏枯草，其中，茯苓利水渗湿，健脾宁心，现代药理研究[12]认为，茯苓有利水消肿，护肝，免疫调剂等作用；白芍柔肝止痛，平抑肝阳，现代药理研究[13]认为，白芍的有效成分为白芍总苷，具有镇痛、镇静、抗惊厥，抗炎，调节免疫，护肝等作用；夏枯草清肝泻火，明目，散结消肿，现代药理研究[14]认为，夏枯草含有三萜类化合物、多糖类化合物、黄酮类化合物、甾体类化合物与有机酸类化合物等成分，具有调节免疫、抗炎抗菌、抗病毒等作用。对使用频次在15 次以上的22 味中药进行药物归经分析，发现归肝经药物所占比例最大，其次为归肺经、脾经的药物。肝开窍于目，目为肝之外候，《素问·五阅五使》[15]云：“目者，肝之官也。”表明目为肝脏与外界沟通的窍道，肝主藏血，且肝受血而能视，《审视瑶函·目为至宝论》[16]曰：“真血者，即肝中升运于目，轻清之血乃滋目经络之血也。”故肝血对眼睛的视觉功能有较大影响，且肝脉上连目系，《灵枢·经脉》[15]云：“肝足厥阴之脉……连目系”，所以TAO 的发病与肝最为密切[17]。基于药物关联规则的组方规律分析可以看出，在出现频次≥11的药对及组合中，以清热药、利水消肿药、化痰药相互配伍为主，其中频次排名前三的药对及组合为白芍-柴胡、夏枯草-白芍、法半夏-茯苓。柴胡配伍白芍，既舒肝解郁，又养血敛阴、平抑肝阳，两者结合既可以制约其短处，又可以增进疗效；夏枯草配伍白芍，清肝泻火、明目、滋养肝阴，可与生地黄、当归等合用可治疗肝虚目珠疼痛，入夜加剧者；法半夏配伍茯苓，可增强法半夏燥湿化痰之功效。

通过分析得出的治疗TAO 的方剂中药物间的关联度，以清热药物相互结合为主，亦可见清热配以补虚、利湿、化痰等。通过复杂系统熵聚类演化出8个新处方：处方1 以清热滋阴为主要治则，适用于热灼阴伤引起的视物不清、重影的患者；处方2 以补虚理气化湿为治则，处方8 以养阴兼理气活血为治则，两方适用于TAO 后期视物模糊、嗜睡、神疲乏力、眼球活动障碍的患者，中医认为疾病后期耗气伤阴，固以养阴补气为主；处方3 以清热利水兼平肝息风为治则，适用于活动期的TAO 伴随甲状腺功能亢进的患者，活动期以肝火亢盛为主，清热平肝潜阳，缓解活动期患者目赤肿痛以及眼底水肿等症状；处方4治以活血化瘀兼平肝熄风化痰，处方5 治以活血化湿祛痰为主，上述两方适用于TAO 稳定期眼球转动受限，眼球突出的患者，此时患者其他症状缓解，陈如泉[18]认为此期患者突眼以血行不畅为主，以痰、湿、瘀为主，当以活血化瘀之法治疗；处方6 治以补虚固精兼清热利湿，处方7 治以滋补肝肾兼清热，上述两个处方适用于TAO 后期的患者，后期肝肾亏虚，精血不能上容头目且阴不敛阳，虚火上炎，固在补益肝肾的同时佐以清热的药物。统观方药配伍以清热滋阴为主，活血化痰、补虚为辅。这些都符合TAO 病理性质以本虚标实为主，其中本虚为肝肾阴虚，标实为气滞、肝火、痰凝、血瘀。但该病的各个证型并不是独立存在，都是相互夹杂，因此在临床中要灵活选用方药。

本研究基于中医传承辅助系统的组方规律分析总结出了TAO 中药治疗的用药规律，通过系统得出拥有规律，符合TAO 的致病原因及特点，但通过分析得到的药物之间关系及形成的核心组合和候选新方，尚需医生的临床验证、实验研究等有效评价，望有更多学者从事与TAO 治疗的相关研究，也望此文可对于TAO 的临床选药提供合理的依据以及指导意义。