美沙拉嗪联合双歧杆菌三联活菌治疗溃疡性结肠炎疗效及对患者肠黏膜屏障功能和血清炎症因子的影响

鲁 峻，王 剑，黄 鑫

(1.山东省青岛市市立医院东部院区 a.消化内科，b.药剂科，山东 青岛 266071；2.山东省青岛市市立医院本部院区消化内科，山东 青岛 266071)

溃疡性结肠炎(UC)是一种主要侵害直肠和结肠的慢性肠道炎症性疾病，以腹泻、腹痛、便血为临床症状，目前发病机制尚不明确[1]。有研究认为[2]，炎症刺激及氧自由基损伤在UC发病过程中有重要作用。美沙拉嗪是一种含有水杨酸的抗炎药，是临床治疗UC的常用药物，但单用疗效不佳。微生态制剂是近年来肠道疾病治疗的新方向，可阻止有害细菌对人体侵袭，维持肠道内环境稳定，保护肠黏膜屏障功能[3，4]。本研究联合双歧杆菌三联活菌与美沙拉嗪治疗UC，并与单用美沙拉嗪比较，观察对患者肠黏膜屏障功能和血清炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1月至2019年6月我院收治的88例UC患者。纳入标准：①经结肠镜、病理学确诊，符合UC相关诊断标准[5]；②病情程度为轻度或中度；③依从性好，可按时服药、复诊；④患者知情同意。排除标准：①重度或难治性UC；②严重心、肝、肾功能损伤；③结肠癌、直肠癌等恶性病变；④合并感染性肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎等其他肠病；⑤合并肠梗阻、肠穿孔；⑥入组前1月内使用过抗菌药物、免疫调节剂、益生菌等对本研究有影响的药物；⑦妊娠或哺乳期妇女。根据随机数表法分为观察组和对照组各44例。观察组男20例、女24例；年龄25～58岁[(40.53±7.84)岁]；病程7月至6年[(3.08±1.05)年]；轻度31例，中度13例。对照组男18例、女26例；年龄26～59岁[(41.41±8.20)岁]；病程8月至7年[(3.24±1.10)年]；轻度29例，重度15例。两组性别、年龄、病程及病情程度比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具可比性。

1.2 治疗方法两组均给予营养干预，指导患者多食用高蛋白物质，避免进食辛辣刺激、不易消化的食物。对照组给予美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148)口服，1.0 g/次，4次/天。观察组在对照组基础上同时给予双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032)口服，420 mg/次，3次/天。连续服用8周。

1.3 疗效标准[5]显效：治疗后临床症状消失，经结肠镜检查肠黏膜基本正常；有效：治疗后临床症状改善，经结肠镜检查肠黏膜炎症好转；无效：治疗后临床症状、肠黏膜炎症均无改善或加重。总有效率=显效率+有效率。

1.4 观察指标于治疗前后检测以下指标水平：①使用FACSCalibur流式细胞仪(美国BD公司)检测免疫功能指标。②使用酶学分光光度法检测血清D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)、内毒素(ET)水平。③使用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.5 统计学方法应用PSS 19.0软件学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效比较观察组疗效总有效率高于对照组(χ2=4.889，P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 免疫功能指标比较治疗前两组免疫功能指标比较，差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.3 肠黏膜屏障功能指标比较治疗前两组肠黏膜屏障功能指标比较，差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗后观察组D-乳酸、DAO、ET水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肠黏膜屏障功能指标比较

2.4 血清炎症因子比较治疗前两组血清炎症因子比较，差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗后观察组IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组，IL-10水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5 不良反应比较观察组出现2例恶心、1例胃部不适、1例皮疹，不良反应发生率为9.09%；对照组出现3例恶心、3例胃部不适，不良反应发生率为13.64%，两组比较差异无统计学意义(P> 0.05)。两组治疗期间未发现血尿常规、肝肾功能异常。

表4 两组治疗前后血清炎症因子比较 (ng/L)

3 讨论

随着人们生活水平提高及生活方式改变，UC发病率呈明显上升趋势，其疗程长、病情易反复，若未能及时救治，可发展为肠穿孔、癌病等，严重影响患者日常工作其生活质量，威胁患者身心健康[6]。目前学者们多认为，UC发病机制与持续肠道感染、免疫调节异常、肠黏膜屏障功能障碍有关[7，8]。美沙拉嗪是一种含有5-氨基水杨酸(5-ASA)的新型药物制剂，可抑制结肠黏膜分泌功能，减少前列腺素与白三烯的分泌，并抑制氧自由基形成，减少炎症介质释放，具有较好的抗炎效果，被临床广泛用于治疗UC，陈瑄瑄等[9]报道其治疗有效率可达70%以上。

近年来学者们对炎症性肠病患者普遍存在的肠道菌群失调现象有了深入了解，微生态疗法是通饮食摄取可促进宿主微生态平衡的活微生物，现已成为了炎症性肠病治疗的新理念，并取得了一定疗效，有益于人体免疫及其他功能的改善[10，11]。双歧杆菌三联活菌是由双歧杆菌、乳酸杆菌和嗜酸乳杆菌组成的复合制剂，在肠道中可与肠黏膜上皮细胞紧密结合，促进有益菌群增殖、发育，通过生物拮抗竞争阻止有害菌、致病菌的定植和入侵，维持肠道菌群平衡；并通过产生酪酸、醋酸以促进肠道上皮组织细胞修复和再生，在肠黏膜与微生物之间形成保护层，增强肠黏膜屏障功能，提高机体免疫力[12]。Liu等[13]研究报道，双歧杆菌三联活菌可降低对炎症性肠病患者血清炎症因子水平，缓解肠黏膜炎症反应，具有较好的治疗疗效。本研究联合应用双歧杆菌三联活菌与美沙拉嗪治疗UC，结果发现观察组疗效总有效率显著高于对照组，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著高于对照组，提示双歧杆菌三联活菌联合美沙拉嗪可发挥协同作用，提高临床疗效，明显改善患者免疫功能。肠黏膜屏障功能损伤是炎症性肠病患者的主要病理特征，可引发机体全身性炎症反应，加速肠黏膜细胞凋亡及肠道内毒素增加，严重者可发展为肠衰竭[14]。因此，修复患者肠黏膜屏障功能也是治疗UC的重要关键。D-乳酸是反映肠道通透性的常用敏感指标；DAO是反映肠黏膜结构完整性的有效指标；ET是反映肠道功能损伤的有效指标[15]。本研究中，观察组D-乳酸、DAO、ET、IL-6、IL-8、TNF-α水平显著低于对照组，IL-10水平高于对照组，提示双歧杆菌三联活菌联合美沙拉嗪可有效调节肠道菌群失调，减轻炎症因子浸润及肠黏膜损伤，修复肠黏膜屏障功能。且两组不良反应发生率比较并未发现明显差异。

综上所述，双歧杆菌三联活菌联合美沙拉嗪治疗UC可有效提高临床疗效，减轻炎症反应损伤，这一作用可能与改善患者免疫功能及肠黏膜屏障功能等因素有关，且并不会增加不良反应风险，可考虑临床推广应用。