比伐卢定对ST段抬高型心肌梗死患者的影响

谢 丽，庹 伟，戴 闽，付 华

(1.成都市龙泉驿区第一人民医院心内科，四川 成都 610100；2.四川省绵阳市中心医院心内科，四川 绵阳 621000；3.四川大学华西医院心内科，四川 成都 610000)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是斑块梗阻血管引发的心肌缺血疾病，流行病学研究显示，STEMI患病人数在心肌梗死患者中占比相当高[1]。行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)目的是使患者心肌再灌注，但行PCI会造成医源性内皮损伤、促使血栓形成，促发如支架内血栓等心血管事件，故需联合用药以预防凝血异常造成的风险事件[2]。如何选择围术期用药成为相关领域学者的一个研究重点，肝素能通过调节抗凝血酶和凝血酶的活性来起到良好的抗凝效应，但由于其难以预测剂量与效果间的关系，可能增加出血率[3]。寻求更为安全的有效抗凝剂是PCI术相关研究重点，良好的抗凝效果有利于增加PCI术后患者远期获益，能降低患者术后各类心血管事件的发生风险。已有研究显示，比伐卢定作为新型抗凝药联合替格瑞洛应用于行PCI的STEMI患者中效果良好，且术后不良事件发生率较低[4]。故本研究探究比伐卢定治疗STEMI是否较常规肝素制剂更有优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年6月至2019年1月间收治的STEMI患者104例。纳入标准：已确诊STEMI者[5]；年龄>18岁者；急性STEMI发病者；符合PCI手术指征患者。排除标准：近期行抗凝治疗者；活动性出血、近期有出血史、明显出血倾向者；近期外科手术、外伤史者；对本研究药物有明确禁忌证者。采用随机数表法分为观察组和对照组各52例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法两组均行PCI，对照组应用肝素(厂家：辉瑞，批准文号：H20170044)抗凝，术前静脉注射130 U/kg，若注射5 min后全血凝固时间仍小于225 s，则追加注射肝素3000 U，若手术时间大于1 h，则追加注射肝素1000 U。观察组应用比伐卢定抗凝(生产企业：江苏豪森药业股份有限公司，规格：0.25 g，批准文号：国药准字H20140026)术前首剂推注0.75 mg/kg，推注5 min后检测活化凝血时间，若注射5 min后全血凝固时间仍小于225 s，则追加0.3 mg，术中维持静脉滴注1.75 mg/(kg·h)，术后如有必要再以0.2 kg/h滴注，最长维持时间不超过20 h。

1.3 评估方法及标准评估术后1 h患者心肌梗死溶栓试验(TIMI)[6]：0级(血管完全闭塞、闭塞处远端血管无前向血流充盈)、1级(仅有少量造影剂通过闭塞部位、远端血管隐约显影但血管床充盈不完全)、2级(部分血管再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端但造影剂前向充盈和排空速度均较正常冠状动脉慢)、3级(血管完全再灌注、造影剂能在冠状动脉内迅速充盈和排空)。术前(未给药时)、术后6 h、术后72 h时，采集患者外周静脉血，采用化学发光法检测心肌损伤标志物水平(试剂盒由郑州安图生物工程公司提供)；采用SYSMEXCA7000型全自动血凝仪(日本希森美康株式会社生产)检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)；检测内皮素-1(ET-1)、P-选择素(GMP-140)水平(酶联免疫法(ELISA)。所有检测均严格按照试剂盒说明书及仪器操作指南进行。记录两组术后出血及30 d主要不良心血管事件(MACE)发生率，MACE包括再次血运重建、再发心绞痛、非致命性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、心源性死亡[7]。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0进行数据分析。连续资料以均数±标准差表示，行t检验；非连续资料以[n(%)]表示，行χ2检验。检验效能α=0.05。

2 结果

2.1 两组疗效比较术后1 h，两组TIMI分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组TIMI分级比较 [n(%)]

2.2 两组凝血状态比较术后6 h，两组APTT、TT均高于术前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，两组术前、术后6 h PT、FIB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组凝血状态比较

2.3 两组心肌功能比较术后72 h，两组CKMB、MB、cTnI均低于术前(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 两组血管内皮功能比较术后72 h，两组ET-1水平均低于术前，且观察组低于对照组(P<0.05)。术后，观察组GMP-140水平低于术前及对照组术后(P<0.05)，对照组术前后GMP-140水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表4 两组心肌损伤标志物比较 (ng/ml)

表5 两组血管内皮功能比较

2.5 两组术后30 d MACE发生率比较观察组出血发生2例(3.85%)，低于对照组8例(15.38%)，差异有统计学意义(χ2=3.983，P=0.046)。观察组MACE发生4例(7.69%)，与对照组6例(11.54%)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

4 讨论

PCI围术期抗凝效果直接决定手术的成败、影响患者近、远期预后，合理的抗凝药物应在有效抗栓的同时确保不增加患者发生出血事件的风险[8]。比伐卢定能特异性抑制凝血因子Ⅱa活性，使凝血酶活化时间延长[9，10]，是一种效果良好的新型抗凝药。穆金兴等[11]发现，应用比伐卢定能够获得更好的抗凝疗效，且能显著减少血小板减少发生率。在药物副作用方面，姜阳等[12]的论著指出，高龄STEMI患者比伐卢定用药后致出血、MACE发生率均与肝素相近。前述研究提示在抗凝方面，比伐卢定效果更佳且安全，但目前国内关于比伐卢定应用的临床研究较少，且多局限于抗凝与安全性方面，其普遍性仍有待确定。且除抗凝外，比伐卢定是否对患者心功能等其他方面产生影响也未可知。故本研究进一步探讨比伐卢定在心肌功能等方面的效果，以期为其临床推广应用提供参考。

相关文献指出，PCI术后约10%的患者冠状动脉内血流无法达到TIMI血流3级[13]。而王建富等[14]发现，TIMI血流<3级是STEMI患者术后死亡的有效预测因素。数据显示，本研究104例患者未达TIMI血流3级4例。两组术后达TIMI血流3级的发生率无差异，说明术中应用比伐卢定和肝素制剂对PCI手术疗效影响不大。在凝血方面，术后6 h时两组患者APTT、TT水平仍高于术前，且观察组增幅小于对照组，而PT、FIB已与术前水平相近，这表示比伐卢定、肝素制剂抗凝效果均短暂而可逆，且比伐卢定应用于抗凝，停药后凝血功能恢复的更快、更安全。出现这种情况，可能是比伐卢定抗凝与抗凝血酶因子无关，其抗凝机制在于特异性结合血栓或游离凝血酶，但这种结合是可逆的[15]。比伐卢定注射后5 min即达药物浓度峰值，且半衰期仅为25 min[16]。

随着梗死血管缺血时间延长、心肌出现不可逆性损伤甚至凋亡，最后造成心脏功能异常、心力衰竭死亡[17]。因此，除TIMI血流分级外，心肌损伤标志组也是评估PCI手术的重要指标之一。心肌梗死发病3 h左右CK-MB增高，表达水平持续上升至发病后12 h左右，且绝大部分CK-MB存在心肌内，因此较CK特异性更高[18]。而cTnI仅高度特异地存在于心肌内[19，20]。观察本组数据发现，治疗后患者心肌损伤标志物表达水平降低，但术后两组差异无统计学意义，这说明比伐卢定和肝素制剂应用于PCI术中，均有利于保护STEMI患者心肌功能，且两抗凝药物作用相近。

STEMI病程进展中包括疾病早期机体的炎症反应、不稳定斑块破裂等，这些改变必然影响冠状动脉内皮功能[21]。而GMP-140参与早期炎症反应，且GMP-140、ET-1表达还与血小板和内皮受损严重性有关[22，23]。本研究中PCI术后两组ET-1水平均降低，且观察组降幅更大，而术后仅观察组GMP-140出现降低，这说明比伐卢定更有利于保护患者血管内皮功能。出现这种情况，考虑与其抗凝效应可避免被活化血小板抑制，而普通肝素则不能避免[24]。刘育慧等[25，26]的研究则显示，比伐卢定在抗凝过程中能通过抑制凝血酶及其应激，来控制炎症反应。故比伐卢定能发挥高效的抗凝作用，且不受血小板影响，更好地保护机体血管内皮功能。在安全性方面，本研究以出血、30 d MACE作为用药安全指标。另外，观察组出血发生率更低，这表示比伐卢定应用于STEMI治疗安全性优于肝素制剂，出现这种情况，与前述结论一致，与比伐卢定可逆、短暂的抗凝效果相关。两组30 d MACE发生率相近，推测一是说明比伐卢定仅能降低患者出血风险，对患者近期预后积极影响不明显；二是可能样本量不足以反映明显差异有关。

综上所述，比伐卢定与肝素制剂均能使PCI术后患者获得更良好的心肌功能，但前者相较之下用药后出血事件发生风险更小。