孕激素类药物对妊娠期糖尿病的影响

张娴　罗林　琚娜娜　张代维　侯晓怡

[摘要] 孕激素类药物在临床应用非常广泛，非妊娠期可用于避孕、治疗子宫内膜异位症、调理月经等妇科疾病，妊娠期使用主要用于黄体支持治疗、预防和治疗先兆流产以及预防和治疗早产。孕激素在我国应用于孕早期保胎非常普遍且呈滥用趋势，近年有研究发现孕激素在孕期的使用可能导致妊娠期糖尿病的发生。本文从孕激素的分类、孕激素在妊娠期的使用与妊娠期糖尿病的相关性及孕激素导致妊娠期糖尿病发生的可能机制等方面对孕激素在妊娠期的使用对妊娠期糖尿病的影响做一综述，为临床在妊娠期合理使用孕激素类药物提供参考。

[关键词] 孕激素;妊娠期糖尿病;妊娠期糖代谢;先兆流产

[中图分类号] R714.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）21-0189-04

Effect of progesterone drugs on gestational diabetes mellitus

ZHANG Xian   LUO Lin   JU Na'na   ZHANG Daiwei   HOU Xiaoyi

Department of Western Pharmacy， Chengdu First People's Hospital， Chengdu   610041， China

[Abstract] Progesterone drugs are widely used in clinical practice. They can be used for contraception， regulation of menstruation and treatment of endometriosis and other gynecological diseases during non-pregnancy period. They are mainly used for luteal support treatment and prevention and treatment of threatened abortion and premature birth during pregnancy. Progesterone is widely used in early pregnancy to protect the fetus in our country， which shows an abuse trend. In recent years， studies have revealed that the use of progesterone during pregnancy may lead to gestational diabetes mellitus. This paper reviews the effect of progesterone used during pregnancy on gestational diabetes mellitus from perspectives such as the classification of progesterone， the correlation between the use of progesterone during pregnancy and gestational diabetes mellitus， and the possible mechanisms of progesterone leading to gestational diabetes mellitus. It is expected to provide a clinical reference for the rational use of progesterone drugs in pregnancy.

[Key words] Progesterone; Gestational diabetes mellitus; Glucose metabolism during pregnancy; Threatened abortion

随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病已从少见病变成流行病，糖尿病的患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[1]。妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病的水平，妊娠合并糖尿病发生率为6%～10%，其中90%是妊娠期糖尿病[2]。在我国，孕激素类药物主要用于孕早期黄体支持、口服避孕及更年期激素补充。孕早期使用孕激素最为普遍，口服避孕及更年期激素补充在我国普及不够，应用不多。本文旨在对孕激素类药物在妊娠期的应用对妊娠期糖尿病的影响做一综述。

1 孕激素类药物及其在妊娠期的应用

1.1 孕激素及孕激素类药物

人体内的孕激素主要由卵巢黄体和胎盘分泌，孕激素在月经周期及妊娠期起到了极其重要的作用。孕激素类药物按照提取加工方式和结构的不同分为天然孕激素和人工合成孕激素两大类。天然孕激素由植物萃取后制成，常用的天然孕激素类药物包括注射用黄体酮油剂、口服微粒化黄体酮胶囊、阴道用黄体酮缓释凝胶。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物，包括以下四类[3]：①天然孕激素的逆转孕酮衍生物，又称逆转黄体酮的地屈孕酮;②孕酮衍生物，包括17α-羟孕酮类的环丙孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮，19-去甲孕酮类的曲美孕酮、普美孕酮、地美孕酮、诺美孕酮、己酸孕诺酮、醋酸烯孕酮;③睾酮衍生物，19-去甲睾酮类的炔诺酮、左炔諾孕酮、地诺孕素、去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯;④螺内酯衍生物：屈螺酮。

1.2 孕激素类药物在妊娠期的应用

孕激素是维持妊娠的重要激素，它能通过促使子宫内膜向分泌期转化、降低子宫平滑肌的兴奋性、抑制输卵管肌节律收缩的振幅、促进母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥等方式维持妊娠。妊娠期常用的孕激素包括黄体酮、地屈孕酮和17α-己酸孕酮。黄体酮口服生物利用度低，注射生物利用度高，但其容易出现明显的头晕、嗜睡、呕吐等不良反应，患者耐受度不高。地屈孕酮的“逆转”结构使它对孕激素受体具有高度选择性，不良反应小，口服易吸收，生物利用度高，代谢产物仍具孕激素活性，副作用小，患者依从性好等被广泛用于早孕期保胎[4]。欧洲黄体酮协会将地屈孕酮作为预防和治疗先兆流产和预防习惯性流产的唯一推荐药物[5]。

孕激素类药物在妊娠期主要用于黄体支持治疗、预防和治疗先兆流产及预防和治疗早产[6]，其疗效备受争议但安全性较高。胡密雨[7]通过临床观察研究认为，地屈孕酮联合黄体酮治疗先兆流产疗效确切，且安全性高。梁毅[8]等的Meta分析结果认为地屈孕酮较单纯保守治疗流产率低，但现有研究方法学质量均较低，有待高质量研究验证其疗效。一篇Cochrane系统性评价认为孕激素类药物应用与安慰剂组和非用药组相比，可能会降低不明原因复发性流产的流产率，但出生缺陷没有显著性差异[9]。另一篇Cochrane系统性评价认为孕激素类药物的治疗有可能对先兆流产有效，但对于降低早产的发生率效果不明显甚至无效，因样本量有限而不能充分说明其对出生缺陷的影响[10]。

2 孕激素类药物对妊娠期糖尿病的影响

2.1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（GDM）是糖尿病的一种特殊类型，中国20～49岁妊娠妇女GDM的发病率为5%[11]。GDM可引起妊娠期高血压、羊水过多、巨大儿、肩难产、新生儿高胆红素血症等不良妊娠结局，远期可增加母儿发生2型糖尿病及代谢综合征的风险。引发妊娠期糖尿病的危险因素包括GDM 史、巨大儿分娩史、肥胖、多囊卵巢综合征、一级亲属糖尿病家族史、早孕期空腹尿糖阳性者和无明显原因的多次自然流产史、胎儿畸形史及死胎史、新生儿呼吸窘迫综合征分娩史者等[1]。

2.2 GDM患者体内孕激素水平

已有研究认为孕激素会影响妊娠期糖代谢，并增加GDM的发病风险。GDM患者在妊娠期体内孕激素水平是否与普通孕妇有差别，目前研究较少且结论不一。甘蕾等[12]认为GDM的孕妇血孕激素水平显著高于正常妊娠的孕妇，且GDM孕妇血瘦素水平与孕酮呈正相关。高波等[13]研究认为GDM组孕早期和孕中期血孕酮水平均高于正常对照组。谭晶等[14]认为GDM患者孕激素显著高于健康孕妇，是GDM患病的独立危险因素。Alyas S等[15]研究认为妊娠早期孕酮水平高，发生妊娠期糖尿病的风险较高。

2.3 孕激素类药物使用与GDM的研究现状

2.3.1 孕激素类药物应用于先兆流产或预防早产与GDM的相关性  国外对孕激素药物与GDM的相关性研究相对较多，但大部分也仅限于研究孕激素药物中的17α-羟孕酮，这可能与国外较少应用孕激素类药物保胎有关。Pergialiotis V等[16]研究认为使用17α-羟孕酮预防早产的妇女发生GDM的风险增加。Waters Thaddeus P等[17]回顾性研究了在妊娠期暴露于17α-羟孕酮的孕妇非暴露孕妇对比，结果发现暴露组糖负荷后1 h血糖超标率明显高于非暴露组，两者之间存在显著性差异，暴露组GDM的发病率也明显高于非暴露组，组间存在显著性差异。Ashrafi M等[18]研究了使用ART怀孕的单胎孕妇与自发怀孕的单胎孕妇发现，ART组GDM的患病率是自发怀孕组的两倍，认为妊娠期使用孕激素类药物是GDM发病的高危因素。Robert Egerman等[19]研究认为在大于35岁的肥胖妇女中，较早开始使用17α-羟孕酮预防早产会增加GDM的发病风险。David B.Nelson等[20]研究发现每周使用一次17α-羟孕酮并不能降低早产的发生率且会增加GDM的发生风险。国内相关研究比较缺乏，齐冀等[21]观察孕早期孕激素应用与GDM发病率的关系，结果认为孕早期孕激素应用与GDM发病率有关。甘蕾等[12]的研究也发现孕激素可能导致孕期GDM发生风险增加。也有部分研究[22-24]认为孕激素类药物的使用不会增加GDM的发生率，但这些研究中大部分患者使用的是阴道孕酮而非全身用药。

2.3.2 口服避孕药的使用与GDM的相关性  有研究报道，孕前使用避孕药也可能导致GDM的发病风险增加。Johan Verhaeghe[25]认为口服避孕药的使用可能会引起有代谢综合征（如多囊卵巢综合征、GDM史）的妇女孕期胰岛素敏感性降低，低剂量使用相对安全，高剂量的口服避孕药在这类人群中应尽量避免。Siri L.Kjos[26]认为单纯含有孕激素的口服避孕药的使用会增加GDM患者发展成为二型糖尿病的风险，但雌孕激素联合的口服避孕药不会增加其风险。Hedderson MM等[27]认为有使用口服避孕药史的孕妇在孕晚期更易发生GDM。

2.4 孕激素类药物影响GDM的发病机制

目前妊娠期糖尿病病因不明，可能与胰岛素抵抗有关，而导致妊娠期胰岛素抵抗因素包括妊娠期激素水平变化、自身免疫、遗传等导致胰岛素分泌胰岛素功能下降以及机体组织器官对胰岛素敏感性下降、血中游離脂肪酸水平的变化、胰岛素受体后信号转导功能异常等[28]。胎盘分泌的一系列激素，主要为人胎盘生乳素、孕激素、催乳素、雌激素和皮质醇等会加剧妊娠期胰岛素抵抗。其中，孕激素对糖代谢有直接作用，大量使用可使葡萄糖与胰岛素比值下降，提示外周性对抗胰岛素作用。

孕激素诱发胰岛素抵抗的机制可能为：高孕激素水平会使外周细胞对胰岛素的敏感性降低、肝脏糖原分解增加，并减少外周组织中葡萄糖转运蛋白（Glucose transporter type 4，GLUT-4）的表达[29]。孕激素可通过氧化应激依赖性的机制参与胰岛β细胞的凋亡[30，31]。孕激素可刺激生长激素的分泌，而生长激素可影响多种细胞内信号传导，从而影响胰岛素的敏感性[32]。孕激素可抑制胰岛素与胰岛素受体的结合，胰岛素受体底物1（Insulin receptor substrate 1，IRS-1）通过磷脂酰肌醇-3-羟激酶路径参与糖代谢，高孕激素状态使胰岛素受体数量表达减少[33]。孕激素可以影响基质金属蛋白酶10，从而通过裂解长型跨膜瘦素受体影响可溶性瘦素受体的合成，干扰瘦素功能发挥，导致孕期糖代谢异常[12]。

综上所述，已有的研究认为使用孕激素可能增加妊娠期糖尿病的发生风险，研究都偏向于17α-羟孕酮的使用与GDM相关性，其他孕激素类药物与GDM相关性的研究较少，且研究都以回顾性为主，缺乏大型的随机对照试验和高质量的系统评价来为此提供足够的证据支持。我国是孕早期使用孕激素的大国，妊娠期糖尿病的发病率也呈逐年上升的趋势，希望妇产科医生能重视早孕期使用孕激素导致孕期糖代谢紊乱的问题，严格把握用药指征，谨慎使用，降低妊娠期糖尿病的发生率。

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（收稿日期：2020-02-06）