应用ROC曲线评估D-二聚体在急性下肢DVT置管溶栓治疗中的诊断价值*

1 资料与方法

1.1一般资料选取2018年12月至2019年6月于本院经彩色多普勒超声或下肢深静脉造影确诊的急性下肢DVT患者84例为研究对象。其中男41例，女43例；年龄30～74岁，平均(55.6±9.8)岁；中央型59例，混合型25例；病变位为左下肢的有74例，右下肢9例，双下肢1例。发病至入院时间1～10 d，平均(4.58±3.12)d。纳入标准：(1)发病时间≤14 d；(2)中央型或混合型急性下肢DVT；(3)年龄≤75岁，无溶栓禁忌证；(4)凝血功能正常，出血风险低。排除标准：(1)严重心脑血管疾病；(2)严重肝肾功能不全；(3)入院前2～4周有活动性出血；(4)血液系统疾病；(5)恶性肿瘤；(6)入院前使用过抗凝及溶栓药物；(7)妊娠期；(8)不配合治疗或资料不全。

1.2仪器 SYSMEX CA7000全自动凝血分析仪、西门子Artis Zee Floor落地式血管造影系统、索诺声便携式血管超声仪(7L4C线阵探头，探头频率7.5 MHz)。

1.3治疗方法

1.3.1超声引导下行CDT 患者均行超声引导下CDT前置入下腔静脉滤器(IVCF)[3]。嘱患者仰卧位，消毒健侧腹股沟区，局部麻醉下以Seldinger′s技术穿刺健侧股静脉，置入9F鞘管，经鞘管置入猪尾巴导管行静脉介入血管造影；而后经鞘管置入1.5 m“J”头软滑导丝至下腔静脉，于肾静脉开口下方置入IVCF；再次造影，若造影显示血流通畅，对穿刺点加压包扎。IVCF置入术后，于超声引导下将溶栓导管经患肢腘静脉插入血栓中，200 000 U尿激酶加入50 mL 0.9%生理盐水予患者每8 h 1次，持续微量泵入，同时采用抗凝方案，每12 h皮下注射低分子肝素钙，按体质量100 U/kg[2]，尿激酶剂量可根据患者凝血情况及不良反应等调整。停止CDT指征[4-5]：(1)复查造影提示血栓消失；(2)出现严重出血；(3)纤维蛋白原(FIB)<1.0 g/L。

1.3.2合并髂静脉压迫综合征(IVCS)的辅助治疗 IVCS是左下肢DVT的重要病因之一[6]。针对本研究中32例(38.10%)IVCS患者，若髂静脉狭窄≥50%[2]，CDT后行髂静脉病变段经皮腔内血管成形术(PTA)，或根据病变段血管长度选择不同长度的自膨胀支架(支架型号BARD-LUMINEXX)。IVCS患者中21例接受PTA+支架置入术，9例接受PTA，2例拒绝腔内治疗。

所有患者绝对卧床，患肢抬高15°～30°,严禁行患侧小腿按摩及热敷。治疗开始后每天测量凝血功能指标。CDT结束后，继续此前抗凝方案，同时联合口服华法林标准抗凝治疗，每天5 mg，国际标准化比值(INR)维持在2.0～3.0[7]，且持续1 d后方可出院，院外继续口服华法林3个月，每天1次，每次2.5 mg。视凝血功能复查情况调整剂量。

1.4相关指标观察于治疗前、治疗后每天检测凝血功能指标、尿激酶用量，治疗时间，观察出血等并发症发生情况，复查下肢深静脉造影观察血栓的消融水平。

2 结果

2.1患者治疗和并发症情况患者治疗时间为3～9 d，平均(6.90±1.53)d；尿激酶用量为1 800 000～4 800 000 U，平均3 977 400±786 400 U。住院期间均未出现死亡，治疗过程中出现腹膜后血肿、右膝关节血肿、腹痛腹泻、左侧肾周感染性病变各1例，穿刺点出血2例，并发症发生率为7.14%。其中4例血肿、出血患者复查凝血功能结果显示，D-二聚体分别为83.00、4.60、144.12、25.73 mg/L。

2.2治疗期间D-二聚体及FIB水平变化 CDT联合抗凝治疗后，D-二聚体水平早期呈逐渐升高的趋势，在第2天达到峰值，随后开始呈现下降趋势；而FIB水平始终呈下降趋势。见图1。

图1 治疗期间D-二聚体及FIB水平变化趋势

2.3各凝血功能指标对急性下肢DVT CDT术后血管是否在通的预测价值 D-二聚体的ROC曲线下面积(AUC)为0.91，截断值为39.50 mg/L时，其诊断灵敏度为96.6%，特异度为87.8%，假阳性率为12.2%，假阴性率为3.4%，95%CI为0.86～0.97。FIB、INR、凝血酶原活动度、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)的AUC分别为0.74、0.59、0.47、0.52、0.50、0.43。在CDT联合抗凝治疗后诊断血管是否再通的预测中，仅D-二聚体及FIB水平有诊断效能，且D-二聚体的诊断效能高于FIB。见图2、表1。

表1 各凝血功能指标对急性下肢DVT CDT术后预测价值

注：A为D-二聚体的ROC曲线图；B为其余凝血功能指标的ROC曲线图。图2 各凝血指标的ROC曲线图

2.4特殊情况的处理 34例患者在治疗不同时间段出现D-二聚体>80 mg/L，予以急查复测，记录较高值，复查结果与之前相同的则与检验科再次确认，记录为80 mg/L。其中1例在第3天出现腹膜后血肿，复查造影提示血管未通，停止溶栓；其余患者未见明显并发症，予以额外1次200 000 U尿激酶，其中23例患者D-二聚体呈逐渐下降趋势，但仍有10例患者D-二聚体为极高值，予以复查下肢深静脉造影，提示血栓后再通表现。

3 讨论

抗凝是DVT的基础治疗，CASTELLUCCI等[8]认为，抗凝剂的使用可以减少DVT的复发。同时有研究显示，抗凝不能有效清除血栓，在抗凝基础上联合CDT治疗可有效溶解血栓，减少深静脉血栓后综合征发生率[9]。BASHIR等[10]的研究指出，CDT过程中出血并发症的发生率较高，因此该疗法仅适用于出血风险较低的患者。在我国，尿激酶在CDT中被广泛使用[9]，CDT使尿激酶与血栓直接接触并激活内源性纤溶系统[11]，使纤溶酶原活化并裂解为纤溶酶，进而使纤维蛋白块降解生成D-二聚体，D-二聚体水平的升高反映体内高凝或纤溶亢进状态，而随着血栓的溶解，在溶栓后期D-二聚体水平出现下降。PRELL等[12]认为D-二聚体可作为溶栓效果的指标。

本研究有34例患者在治疗不同时间段出现D-二聚体>80 mg/L的情况。其中1例在第3天出现腹膜后血肿，复查造影提示血管未通，停止溶栓治疗。其余患者予以额外1次200 000 U尿激酶后，复查凝血功能指标发现23例患者D-二聚体水平呈逐渐下降趋势，考虑这23例患者之前为高凝状态，尿激酶用药不足。仍有10例患者D-二聚体水平为极高值，予以复查下肢深静脉造影提示血栓后再通表现，考虑这10例患者纤溶亢进所致D-二聚体水平升高，为避免过度溶栓，故停止溶栓改为抗凝治疗。

本研究得出，D-二聚体的AUC为0.91，具有较高准确性，截断值为39.50 mg/L时，其诊断灵敏度为96.6%，特异度为87.8%。笔者分析：(1)D-二聚体水平若低于39.50 mg/L时，调整导管位置继续观察，若仍低于39.50 mg/L，可判定血管已为通畅状态，可考虑停止溶栓；(2)若高于此值可初步考虑血管不通，机体可能仍呈高凝状态，可予以增加或维持原尿激酶剂量密切观察；(3)若增加尿激酶剂量后，患者D-二聚体仍持续处于较高水平，可考虑纤溶亢进，初步诊断血管已再通，可停止溶栓，但仍需继续抗凝；增加尿激酶剂量后，若患者D-二聚体呈逐渐下降趋势，应考虑患者此前为高凝状态，尿激酶用量不足，故应继续溶栓治疗，期间密切监测患者的凝血功能变化。(4)结合本研究D-二聚体的趋势变化图分析，有患者在入院时D-二聚体水平呈低值，在溶栓治疗开始后D-二聚体水平逐渐升高后再次降低，但其最高值始终未达到截断值39.50 mg/L，这可能与个人体质差异有关，所以直接通过此值判断患者的血管通畅与否不甚准确，故应在D-二聚体达峰值之后(即治疗第3天)通过此值判断血管是否再通。其他凝血功能指标的AUC较低，无较大临床意义。

LOBO等[13]的研究指出，D-二聚体与大出血的相关性是独立的，并不受溶栓影响，本研究中4例出血患者D-二聚体水平相差较大，与此相符。

综上所述，D-二聚体在急性CDT联合抗凝治疗中可作为判断血管是否通畅及治疗方案调整的可靠依据。