国内抗抑郁药治疗精神分裂症抑郁疗效与安全性Meta分析*

潘伟刚 毛佩贤 刘 毅 应印兵 鲍 枫 马 辛

精神分裂症抑郁指在精神分裂症的整个病程(包括前驱期、急性期与缓解期)出现的抑郁情绪、抑郁症状或抑郁综合征等[1]。抑郁症状是精神分裂症的常见症状，研究发现精神分裂症急性期抑郁(精神分裂症伴抑郁)的发生率约为60%，缓解期抑郁(精神分裂症后抑郁)的发生率约为50%[2]。精神分裂症的抑郁严重程度一般为轻、中度，部分患者可以出现较严重的抑郁，精神分裂症的抑郁症状可导致疾病反复发作、延长病程、降低生活质量、降低社会功能水平、增加物质滥用及自杀的风险[3，4]。

目前约30%的精神分裂症患者应用抗抑郁药治疗[5]。国外多项Meta分析显示，抗抑郁药可改善精神分裂症患者的抑郁症状，但也有研究不支持。因此，无法确定抗抑郁药对精神分裂症抑郁症状的疗效[3,5,6]。分析其原因，可能与Meta分析纳入的研究诊断一致性不高，如纳入分裂情感性障碍患者，研究质量普遍不高，如纳入研究的样本量较小，未描述盲法，纳入研究以三环类药物为主等混杂因素较多有关[3,5,6]。此外，抗抑郁药使用的时机(急性期或者缓解期)是否会加重精神病性症状，是否增加药物不良反应，哪一种抗抑郁药是最有效的，这些问题仍不清楚。

由于多种原因，国外现有的Meta分析并未纳入中国的研究数据[3,5,6]，目前缺乏国内抗抑郁药治疗精神分裂症抑郁的系统评价。本研究针对国内相关研究进行Meta分析，旨在阐述抗抑郁药对精神分裂症抑郁的疗效与安全性，为临床医生选择抗抑郁药提供更为有利的循证学证据。

1 对象与方法

1.1 对象 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)和维普数据库(VIP)，以“精神分裂症”“抑郁”“随机”“对照”为检索词。检索年限为建库至2017年9月17日。同时追踪查阅相关文献的参考文献，未手工检索灰色文献。纳入标准：(1)研究设计：选取所有已公开发表的随机对照试验。(2)研究对象：①研究对象为人，性别不限，年龄18～60岁；②符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)或国际疾病分类第10版(ICD-10)或美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)的精神分裂症诊断标准；③同时伴有抑郁症状。(3)干预措施：研究组为抗抑郁药(包括SSRI、SNRI、NaSSA、三环类、四环类等抗抑郁药)+抗精神病药治疗，对照组为抗精神病药单独治疗或抗精神病药+安慰剂治疗；随访时间6或8周。(4)结局指标评价：选用阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)或简明精神病性评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)评估精神症状；卡尔加里精神分裂症抑郁量表(Calgary Schizophrenia Depression Scale，CDSS)或汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评估抑郁症状；治疗中需处理的不良反应症状量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)评估安全性；文献需报告治疗前后上述各组量表的均数和标准差。主要结局指标为HAMD或CDSS治疗前后减分值，次要指标为PANSS或BPRS减分值及终末TESS分值。排除标准：(1)非临床研究如动物实验等；(2)不能提供有效数据用于Meta分析；(3)研究对象未明确诊断标准、排除标准；(4)非随机对照试验；(5)心理治疗、中药治疗等抗抑郁治疗手段；(6)研究组和对照组基线明显不平衡；(7)重复发表的文献。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选与资料提取 由两名研究者独立对文献数据进行提取，依据纳入标准独立筛选文献后交叉核对，存在争议时与第3名研究者讨论解决。提取数据的内容包括作者、发表年代、研究例数、干预措施、结局指标等。

1.2.2 文献质量评价 由两名经过培训的评价员按照Cochrane5.1版手册推荐的质量评价标准对纳入文献的偏倚进行评价，包括随机分配方法、分配隐藏情况、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。同时采用改良版Jadad量表对纳入文献进行评分，评分项目包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出，总分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量[7]。

1.2.3 统计学方法 采用Revman 5.3软件对纳入的文献数据进行分析，对于连续型变量(治疗前后各评定量表减分值)，采用标准化均数差(Standardized Mean Difference, SMD)进行合并，并描述95%的可信区间(CI)。对多个独立研究进行异质性检验，计算Q值，当异质性较小(P>0.10或I2<50%)时，采用固定效应模型进行分析；当异质性较大(P<0.10或I2≥50%)时，则选用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献情况 共检索到文献970篇，使用Noteexpress软件去重后剩余426篇，阅读标题和摘要进行初筛后删除不相关文献375篇，剩余51篇文献进行全文阅读，根据文献纳入标准以及进行文献质量评价后，最终纳入10篇文献[8～17]，文献纳入流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 10项研究共844例患者，其中研究组432例，对照组412例。其中6篇为精神分裂症伴抑郁研究，4篇为精神分裂症后抑郁研究。研究使用的药物包括艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、米氮平。见表1。仅2篇文献描述了具体随机方法，所有文献均未采用分配隐藏、盲法，仅有3篇文献报道了脱落情况，Jadad质量评分普遍偏低。见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗前后HAMD减分值 各研究间存在较大的异质性(P<0.01，I2= 77%)，故采用随机效应模型分析。抗抑郁药治疗对于精神分裂症抑郁症状总体有效，治疗后第6或8周末，研究组HAMD减分值高于对照组(SMD=1.03，95%CI：0.73～1.34，P<0.01)；在精神分裂症伴抑郁或精神分裂症后抑郁的亚组分析中，研究组HAMD减分值均高于对照组(精神分裂症伴抑郁：SMD=1.11，95%CI：0.60～1.62，P<0.01；精神分裂症后抑郁：SMD=0.91，95%CI：0.68～1.15，P<0.01)。见图2。在不同抗抑郁药治疗的亚组分析中，治疗后第6或8周末，研究组HAMD减分值均高于对照组(氟西汀：SMD=1.81，95%CI：0.80～2.81，P<0.01；帕罗西汀：SMD=0.87，95%CI：0.59～1.14，P<0.01；艾司西酞普兰：SMD=0.76，95%CI：0.44～1.08，P<0.01)，因仅有一项研究使用米氮平治疗，故未纳入统计。见图3。

图2 研究组和对照组HAMD减分值Meta分析森林图

图3 不同抗抑郁药物的研究组和对照组HAMD减分值Meta分析森林图

2.3.2 治疗前后PANSS及BPRS减分值 各研究间存在较大的异质性(P<0.01，I2=89%)，故采用随机效应模型分析。治疗后第6或8周末，研究组和对照组PANSS及BPRS减分值比较差异无统计学意义(SMD=0.35，95%CI：-0.07～0.77，P=0.10)；精神分裂症伴抑郁或精神分裂症后抑郁亚组分析中，两者比较差异无统计学意义(精神分裂症伴抑郁：SMD=0.27，95%CI：-0.39～0.94，P=0.42；精神分裂症后抑郁：SMD=0.46，95%CI：-0.02～0.93，P=0.06)。见图4。

图4 研究组和对照组PANSS及BPRS减分值Meta分析森林图

2.3.3 不良反应 各研究间存在异质性(P=0.08，I2= 44%)，故采用随机效应模型分析。治疗后第6或8周末，研究组和对照组治疗后TESS分值比较差异无统计学意义(MD=-0.29，95%CI：-0.76～0.18，P=0.23)；精神分裂症伴抑郁或精神分裂症后抑郁的亚组分析中，两者比较差异仍无统计学意义(精神分裂症伴抑郁：MD=-0.50，95%CI：-1.20～0.21，P=0.17；精神分裂症后抑郁：MD=-0.11，95%CI：-0.82～0.60，P=0.76)。见图5。

图5 研究组和对照组不良反应Meta分析森林图

2.3.4 发表偏倚 本研究中HAMD减分值、PANSS及BPRS减分值、TESS分值的漏斗图基本对称，无显著发表偏倚。

3 讨论

本研究全面检索了国内精神分裂症伴抑郁(或后抑郁)的相关研究，纳入符合条件的10项研究，进行疗效和安全性的Meta分析，研究结果具有一定的代表性和循证医学意义。其一，本研究的Meta分析发现抗抑郁药对于精神分裂症抑郁症状治疗总体有效。且亚组分析同样发现，精神分裂症伴抑郁和精神分裂症后抑郁亚组中，不同抗抑郁药(艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀)亚组中，研究组抑郁症状的改善均优于对照组；其二，对精神病性症状治疗的总体分析及亚组分析均未发现研究组与对照组精神病性症状改善的差异性；其三，安全性的总体及亚组分析均未发现研究组与对照组间不良反应的差异。

本研究发现合并抗抑郁药治疗精神分裂症抑郁症状总体优于抗精神病药单独治疗，这一优势在亚组分析中仍然显著。提示当精神分裂症患者伴有抑郁症状时，无论在疾病急性期还是缓解期，合并抗抑郁药治疗均有利于抑郁症状的缓解[3,5,18]。目前抗抑郁药是否应该长期应用尚无定论，研究发现精神分裂症患者合并抗抑郁药治疗1年后不能有效缓解抑郁症状[19]。此外，尽管有很多随机对照研究，但是抗抑郁药改善精神分裂症抑郁症状的总体疗效仍无法确定[1,2,6,20,21]。这种不确定性可能与精神分裂症伴有抑郁症状时，患者应用不同药理机制的抗精神病药、抗抑郁药治疗，以及药物代谢酶活性的个体化差异，或者是心理社会干预等综合影响[1]。

本研究结果显示，合并抗抑郁药治疗，精神分裂症抑郁患者的精神病性症状改善情况无差异，提示抗抑郁药并不会加重精神病性症状，使早期症状恶化或引起残留期症状复燃[5,6,20,21]。有的研究发现合并抗抑郁药治疗会改善其阴性症状[5,21,22]。本研究发现合并抗抑郁药治疗安全性无差异，与国外多项研究均发现抗抑郁药整体耐受性良好一致[5,21]。但是应注意药物间相互作用，鉴于三环类抗抑郁药抗胆碱能不良反应，故需谨慎使用[1]。

目前关于抗抑郁药治疗精神分裂症的研究尚存在如下问题：(1)对照设置欠缺：所有研究的对照组仅为抗精神病药单药治疗，未设置安慰剂；(2)盲法设置欠佳：所有研究的患者、研究者和评估者均未设置盲法，增加了实施偏倚风险；(3)随访时间较短：所有研究均为6或 8周，尤其是长时间的随访缺少，导致无法评估抗抑郁治疗疗效所能维持的时间，然而不同时间的结局判断及方法的差异可能会影响结果的判断；(4)未纳入国外相关研究，研究结果外推受限。

综上所述，精神分裂症抑郁患者应用抗抑郁药可改善抑郁症状，无恶化精神病性症状的风险，且耐受性良好。考虑到本研究所纳入的随机对照研究的总体质量偏低，结论需谨慎看待。未来尚需进行更多高质量的随机对照研究为抗抑郁药治疗精神分裂症抑郁的疗效提供高等级的循证医学证据。