定量脑电图对模式经颅磁刺激治疗抑郁症疗效预测*

邱建成 胡亚兰

抑郁症属情感性障碍，是精神科常见病、多发病，数据统计显示人群发病率超过3%，且有持续走高趋势，是全球疾病负担排名第四位的疾病[1]。本病在临床上以显著持久的情绪抑郁和心境低落为特征表现，常反复发作，重者悲观厌世，可导致自杀倾向，严重威胁生命健康[2]。目前，抑郁症尚无特效疗法，常规治疗主要采用药物联合心理干预的综合方法，但疗效有待提高[3]。重复经颅磁刺激(rTMS)是近年临床新兴的一种治疗轻中度抑郁发作的神经电生物技术，具有无创、经济、安全、操作简单等特点，其中以短阵快速脉冲经颅磁刺激(TBS)为代表的模式化rTMS在科研和临床上引起广泛关注，但目前尚无关于神经电生理手段对TBS抗抑郁疗效进行预测的报道，亦无预测TBS起效的客观神经电生理学指标。本研究以南通市精神卫生中心精神科60例抑郁症患者为例，进行分析探讨，以期找到预测TBS起效的神经电生理学指标，为抑郁症的个体化治疗决策提供参考，从而优化综合治疗方案，节省时间成本和医疗资源，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年1月～2018年6月南通市精神卫生中心精神科60例抑郁症患者，随机分为两组。纳入标准：诊断符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)抑郁症标准[4]；18～60岁；初中及以上文化程度；轻中度抑郁症，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分13～24分；临床总体印象量表(CGI-SI)评分3～4分；依从性佳，遵医治疗，配合研究。排除标准：合并脑血管疾病、脑外伤、癫痫等脑部疾病，以及严重内分泌疾病、血液系统疾病、脏器系统疾病等躯体疾病；合并其他精神病性障碍，或伴精神病性症状；妊娠哺乳期女性及计划妊娠者；rTMS治疗禁忌证；近1个月电抽搐治疗史。研究组入组30例，其中男13例，女17例；年龄22～56岁，平均(41.7±9.3)岁；中学文化18例，大专及以上文化12例；病程5个月～7年。对照组入组30例，其中男14例，女16例；年龄21～58岁，平均(42.0±9.8)岁；中学文化17例，大专及以上文化13例；病程6个月～7年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采用常规治疗，予以患者氟西汀片，每日1次，每次20 mg，晨起口服，疗程8周，期间予以认知行为治疗，加强心理指导和家庭干预。对照组在常规治疗基础上使用模式经颅磁刺激，常规治疗同对照组，模式经颅磁刺激采用丹麦MagPro公司第二代重复经颅磁刺激器R30，8字型刺激线圈。以最低的刺激量获得10次中至少5次引出峰，峰波幅超过50 μV的运动诱发电位来确定运动阈值。治疗部位选择左前额叶背外侧皮质，通过10/20国际脑电图标准电极放置法，选取F3点。参数设置：选择TBS模式，刺激频率5 Hz，每单元间隔200 ms发放包括3个低强度并含有内在高频50 Hz的短脉冲，串与串间隔时间10 s，共20串，总刺激时间200 s，刺激强度为80%MT，刺激脉冲总数为600。患者每日1次，疗程8周。

1.2.2 观察指标 疗程结束后，以HAMD评价患者抑郁症状改善情况。予以两组定量脑电图检查，采用美国NicoletOne 32导脑地形图，按照10/20国际脑电图标准安放电极，电极位置取F3及周边点(FP1、Fz、Cz、C3、T3、F7)，以500 Hz频率做单极导联采样。运用SPM8对原始数据进行转换，以30 s的时间为一个分析时程，去除50 Hz的工频干扰然后0.5～100 Hz滤波，时程平均化，采集δ (0.5～4 Hz)、θ (4～8 Hz)、α (8～13 Hz)、β (13～30 Hz)各频段的能量值，利用傅立叶转换，计算并比较两组(δ+θ)/(α+β)相对功率比。

1.2.3 统计学方法 以SPSS 13.0软件统计分析，计量资料均数±标准差表示，t检验，脑电频谱参数比较使用Permutation非参数检验，相关性分析采用Pearson检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMD评分比较 两组治疗后HAMD评分均较各自治疗前降低(P<0.05)，研究组治疗后HAMD评分低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后HAMD评分比较

2.2 定量脑电图分析 两组治疗后F3、FP1、C3、T3、F7频段(δ+θ)/(α+β)值均较各自治疗前下降(P<0.05)，其中研究组治疗后F3频段较对照组下降(P<0.05)。见表2。Pearson相关性分析，研究组定量脑电图F3、FP1、C3、T3、F7频段(δ+θ)/(α+β)值与HAMD评分呈正相关(P<0.05)。见表3。

表2 两组各频段(δ+θ)/(α+β)值比较

表3 研究组脑电图频段(δ+θ)/(α+β)值与HAMD评分相关性分析

3 讨论

rTMS能够调节和干预大脑功能，是近年新兴的精神疾病治疗技术，具有适用广泛、操作简单、安全无创、价格经济等特点及优势，目前在抑郁症临床治疗中已经得到较为广泛的应用，并普遍收效理想[5]。其主要生物作用机制在于，rTMS能直接影响基因表达，能够引起皮层兴奋性改变，易化单胺能神经递质和脑源性神经营养因子的传导，平衡前额叶5-HT浓度等[6]。有研究证实，以高频rTMS刺激抑郁症患者左背外侧前额叶可以得到切实疗效，属于A级证据[7]。

在宏观的神经电生理层面，rTMS治疗抑郁症也有其独特的作用机制。神经振荡是一种规律性、重复性的神经元活动，表现为膜电位振荡或动作电位节律活动，以及继发的突触后膜电位振荡，主要依靠神经元及神经元间相互作用引发，能够协调脑区间同步，参与脑记忆、思考等高级认知活动[8]。脑电图可以在皮层记录神经振荡相关信息，反映出神经元能量分布、一致性与同步似然性等参数，用以反映皮层活动，和皮层间及与皮下结构的信息交互。有学者予以抑郁症患者颅脑静息态磁共振检查，结果显示患者多个皮层和皮下区域度中心性改变，以及广泛复杂的皮层及皮层下功能连接异常[9]。α、θ振荡的起源和调节主要在丘脑和边缘系统，共同维持非任务状态下的脑功能。研究发现，抑郁症患者上述脑电波在大部分脑区的同步化表现出“慢化”，提示丘脑-边缘-皮层局部活动及功能联系的异常[10]。经颅磁刺激可以快速引发刺激靶点节律活动改变，进而通过皮层-皮层及丘脑-皮层通路的功能联系产生远距离作用，向非靶区扩散，可以促进大脑皮层固有节律重建，从而发挥抗抑郁效果[11]。有试验证实，予以抑郁症患者rTMS治疗，可以增强α波背景活动、顶区β波活动、顶-枕θ频段能量与前额叶β/γ活动等，促进脑区恢复正常生理功能[12]。美国FDA于2008年批准TMS用于治疗重度抑郁症，经济分析证实其性价比高。另有报道数据显示，TMS治疗抑郁症改善率达50%～60%[13]。

近年研究发现，抑郁症患者静息状态下存在两侧脑电活动强度不对称的现象，脑电图用于抑郁症诊断与疗效预测也由此引起临床重视。脑电地形图是一种常用的定量脑电图技术，可用数字或颜色来定量脑波活动，准确直观地反应各频段能量皮层分布，但是目前临床尚缺乏有效客观的神经电生物学指标预测rTMS治疗抑郁症的临床效果。Chervyakov AV等[14]在研究中指出，高频TMS治疗抑郁症1周后患者前额θcordance值变化同蒙哥马利抑郁量表(MASRS)减分率有相关性，提示对rTMS治疗具有预测作用。另有随机对照研究[15]显示，10 Hz TMS治疗抑郁症20次后，患者双侧颞-顶α频段能量与贝克抑郁量表(BDI)减分率呈正相关，也可作为rTMS治疗抑郁症疗效的预测因子。本研究功率谱分析借用计算机技术，采用傅立叶转换，直接观察rTMS治疗后患者δ、θ、α、β频段脑电波分布与变化，客观性强，科学性高，研究发现抑郁症患者治疗前(δ+θ)/(α+β)值普遍偏高，提示脑皮质功能受损，神经元代谢减低，脑波频率变慢[16]，研究组患者治疗后F3、FP1、C3、T3、F7频段(δ+θ)/(α+β)值均较各自治疗前下降，其中F3较对照组同期下降明显，提示常规治疗基础上联合使用rTMS能更好地改善患者左额、左前额与左中央区脑功能，效果更优，Pearson相关性分析显示，研究组定量脑电图F3、FP1、C3、T3、F7频段(δ+θ)/(α+β)值与HAMD评分均呈正相关，可作为rTMS治疗抑郁症疗效的预测因子。

综上所述，本研究定量脑电图参数分析表明F3、FP1、C3、T3、F7频段(δ+θ)/(α+β)值是预测rTMS治疗作用的有效神经电生理学指标，其中以F3频段最为敏感。但由于纳入病例数较少，尚缺乏广泛证据，同时本研究未对右侧脑区频段指标做展开分析，有待今后扩展病例，做进一步深入探讨。