艾司西酞普兰对植入永久性心脏起搏器患者伴发焦虑抑郁症状的改善与CRP水平相关性研究

李树敏 刘增训

永久性心脏起搏器作为一种可以利用特定频率脉冲电流刺激心脏，代替心脏起搏，从而引起心脏搏动的经典治疗方法之一，在各类心脏疾病例如症状性心动过缓、病窦综合征等的治疗中有着广泛的临床应用，拥有疗效肯定、患者生活质量提高明显等临床应用优势[1]。但是，部分患者在植入心脏起搏器后，会出现明显焦虑抑郁症状，严重影响患者的预后及术后生存率等[2～4]。相关研究显示，植入心脏起搏器引起焦虑抑郁症状与C-反应蛋白(C-Reactive Protein, CRP)水平变化相关[5]。艾司西酞普兰治疗抑郁症疗效好，安全性高，在临床上应用广泛，但其对植入永久性心脏起搏器患者伴发焦虑抑郁症状的效果研究较少。本研究应用氟西汀作为对照，观察草酸艾司西酞普兰对植入永久性心脏起搏器伴发焦虑抑郁症状的患者的临床疗效，及与CRP水平变化的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年10月～2018年10月在山东省日照市人民医院住院的植入心脏起搏器伴焦虑抑郁症状的患者。入组标准：(1)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)前17项总分≥18分，并且汉密尔顿焦虑量表(HAMA)总分≥14分；(2)年龄为18岁以上；(3)两名精神科主治医师以上的医生会诊并确诊为焦虑抑郁状态，符合国际疾病分类第十版(ICD-10)中的相应诊断标准；(4)根据《中华医学会心电生理和起搏分会植入性心脏起搏器治疗-目前共识和建议2010修订版》，有永久性心脏起搏器植入适应证的患者。排除标准：(1)既往存在精神障碍及严重器质性疾病；(2)有精神活性物质滥用情况；(3)6个月内服用过抗焦虑药物和(或)抗抑郁药物。入组前向患者及其家属说明研究目的，并经相关医学伦理委员会批准后签署知情同意书。

按入组和排除标准进行筛查，共83例患者纳入研究，研究过程中共脱落2例，最终81例患者完成研究。应用随机数字法随机分成两组，研究组入组42例，脱落2例，最终完成40例，男26例，女14例；平均年龄(61.19±5.23)岁；有吸烟史16例，无吸烟史24例；平均收缩压(140.26±12.72) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，平均舒张压(81.14±7.40) mm Hg；有高血压史9例，无高血压史31例；有糖尿病史4例，无糖尿病史36例。对照组入组41例，无脱落，男24例，女17例；平均年龄(61.49±4.99)岁；有吸烟史21例，无吸烟史20例；平均收缩压(141.10±8.05) mm Hg，平均舒张压(79.56±7.68)mm Hg；有高血压史6例，无高血压史35例；有糖尿病史7例，无糖尿病史34例。两组在基本情况方面进行组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 本研究采用历史性队列研究的方法，进入队列时间为开始使用药物治疗的时间。研究组使用草酸艾司西酞普兰系统治疗，每日1次口服(晨起)，起始剂量为5 mg/d，3 d内根据患者的具体状况将口服药物剂量加至10～20 mg/d，治疗结束时草酸艾司西酞普兰的平均剂量为(13.12±3.87)mg/d；对照组服用氟西汀系统治疗，每日1次口服(晨起)，起始剂量为20 mg/d，3 d内根据患者的具体状况将口服药物剂量加至20～40 mg/d，治疗结束时氟西汀的平均剂量为(30.28±9.49)mg/d。经过效价换算，两组间在研究结束时所服用药物的平均剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)。共计治疗4周。研究过程中出现失眠症状的患者，可适当应用阿普唑仑0.4 mg以作对症处理。

1.2.2 疗效观察 观察指标包括：(1)自编病例调查表：病历号、性别、年龄、吸烟、糖尿病、高血压、抗抑郁药物使用剂量等，均由经过培训的副主任医师操作；(2)HAMA：由Hamilton于1959年编制，临床上常将其用于焦虑症的诊断及程度划分依据，在本研究中主要用于评定患者的焦虑程度；(3)HAMD：由Hamilton于1960年编制，临床上常将其用于抑郁状态的判定及程度划分依据，在本研究中主要用于评定患者抑郁程度；(4)治疗中需处理的不良反应症状量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)：是1973年美国国立精神卫生研究所(NIMH)编制的，本研究中主要用来评定药物治疗过程中患者所出现的有关药物不良反应。于基线、治疗后第1、2、4周末进行疗效及不良反应评价。在治疗后第4周末，采用HAMA减分率进行疗效评价[6]：HAMA减分率=[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100%。减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，<25%为无效。评价人员均是经过培训的两名副主任医师，Kappa=0.90。

1.2.3 CRP水平测定 于清晨采集患者肘部静脉血，采集前患者空腹12 h以上，取2 ml静脉血待其凝固后分离血清，零下30°C保存，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行测定。于基线、治疗后第4周末对两组患者进行CRP水平测定。

1.2.4 统计学方法 资料应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差描述，并经t检验处理；计数资料采用n(%)描述，采用卡方检验处理检验。显著性水平设定为P<0.05。

2 结果

2.1 治疗后两组治疗有效率比较 在治疗后第4周末，研究组中痊愈13例(32.50%)，显著进步16例(40.00%)，进步8例(20.00%)，无效3例(7.50%)，治疗有效率为92.5%；对照组中痊愈7例(17.07%)，显著进步10例(24.39%)，进步14例(34.15%)，无效10例(24.39%)，治疗有效率为75.6%。研究组治疗有效率高于对照组(χ2=8.58，P=0.035)。

2.2 两组治疗各阶段HAMA、HAMD评分比较 治疗后第1周末，研究组HAMA、HAMD评分均较基线时降低(P<0.05)。治疗后第2、4周末，两组HAMA、HAMD评分均较各自基线时降低(P<0.05)。治疗后第1、2、4周末，研究组HAMA、HAMD评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗各阶段HAMA、HAMD评分比较

2.4 治疗前后两组CRP水平比较 治疗后第4周末，两组CRP水平均较各自基线时下降(P<0.05)，且研究组CRP水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组CRP水平比较

2.5 治疗前后两组HAMA、HAMD减分值与CRP降低值的相关分析 两组HAMA减分值、HAMD减分值与CRP降低值均呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 两组HAMA、HAMD减分值与CRP降低值的相关分析

3 讨论

在心血管临床上，针对各种原因引起的不可逆的心脏起搏或传导功能障碍患者的临床处理，植入永久性心脏起搏器是目前主要的治疗处理方法之一，临床应用率正在逐年上升，而且绝大多数患者为65岁以上老年人[7]。有研究显示[8]，在植入永久人工心脏起搏器的老年患者中，术前焦虑的发生率约为59%，术前抑郁的发生率约为37%，即使在手术完成后，术后焦虑和抑郁的发生率仍然高达34%和22%，证实了患者在植入永久性心脏起搏器的术前及术后，均存在有不同程度的焦虑、抑郁状态。这已经引起了心血管科、临床心理科及精神科专业医护人员的关注，针对这一现象进行有效和妥善的处理，对于提高患者治疗依从性、提高患者生存质量、体现人文关怀等有着十分重要的意义。

艾司西酞普兰属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类的新型抗抑郁药物，与其他SSRIs类抗抑郁药相比，其对5-羟色胺(5-HT)转运体作用的选择性更强、特异性更高[9]，对多巴胺(包括D1～D5)受体、肾上腺素能受体、组胺受体和胆碱能受体等的亲和力极低甚至为零，所以导致治疗过程中出现的不良反应更少，安全性更高[10]。国内外研究结果显示[11，12]，艾司西酞普兰对于抑郁焦虑症状有十分理想的临床疗效。而且由于艾司西酞普兰的确切疗效以及安全性较高的特点，在临床处理躯体疾病伴发的抑郁焦虑症状、手术术后患者伴发的抑郁焦虑症状等时，艾司西酞普兰是首选的治疗方案之一[13～15]。本研究发现，艾司西酞普兰与氟西汀对植入永久性心脏起搏器患者的抑郁焦虑症状均有明显的临床疗效，但是与氟西汀相比，艾司西酞普兰对症状改善的优势较为明显：(1)疗效更好，在治疗后第1、2、4周末，研究组的HAMA、HAMD评分均低于对照组(P<0.05)，即艾司西酞普兰在改善患者抑郁焦虑症状方面的临床疗效更为理想，治疗后第4周末两组治疗有效率的比较结果也可以证实这一点；(2)起效更快，与基线时相比，研究组在治疗后第1周末的HAMA、HAMD评分即有下降，而对照组的HAMA、HAMD评分在治疗后第2周末才低于基线时(P<0.05)，说明艾司西酞普兰治疗患者的抑郁焦虑症状起效更快，这对于减轻患者主观痛苦感、减少意外事件发生率、提高患者治疗依从性等方面有着十分重要的现实意义；(3)安全性更高，在治疗过程中艾司西酞普兰的总体不良反应发生率及各单项不良反应发生率均低于氟西汀(P<0.05)，由于植入永久性心脏起搏器患者在手术之后，一般均存在体质较弱、年龄较大、躯体状况不佳、主观痛苦感明显等问题，所以选择安全性更高的艾司西酞普兰作为治疗患者抑郁焦虑症状的治疗方案，是十分理想的和有必要的。艾司西酞普兰的较好疗效以及较高的安全性，可能与该药的特殊结构有关。艾司西酞普兰是一种外消旋体的西酞普兰的单一右旋光学异构体，对5-HT受体有相对较强的抑制作用，与其他SSRIs类抗抑郁药相比，其一方面可以与5-HT转运蛋白中高亲和结合位点相结合以抑制突触间隙5-HT的再摄取，另一方面还可以结合5-HT转运蛋白低亲和变构结合位点以进一步抑制突触间隙5-HT的再摄取，从而快速、有效地改善患者的抑郁焦虑症状；另外艾司西酞普兰对其他受体的低亲和力决定了其受体作用的特异性较高，出现的不良反应较少，以体现其较高的治疗安全性。

大量研究结果证实，焦虑抑郁症状是心血管疾病的高危因素之一。焦虑抑郁症状尤其是焦虑症状可以导致患者的基础心率明显增加，交感神经系统兴奋致活动明显增加，患者体内的皮质醇水平以及儿茶酚胺水平升高，合并释放的血栓素A2明显过量可体现强烈的血管收缩作用，从而致使一系列的生理病理改变的出现，明显增加心血管疾病患者的致命性事件的发生率[16～18]。另外，患者体内的儿茶酚胺持续释放或者水平突然升高，会大大增加患者出现心律失常、心源性猝死和(或)其他心脏并发症的风险[19]，明显增加患者心律失常和心脏损伤的易感性[20]。在本研究中，艾司西酞普兰可有效地改善植入永久性心脏起搏器患者术后的抑郁焦虑症状，且不会明显增加治疗过程中的药物不良反应，疗效体现快速，不仅可以减少患者的主观痛苦感，而且对于降低术后并发症的发生率、提高患者生存质量等也有着十分重要的积极意义。但是，其长期的效果延续尤其是对于存活率、死亡率的影响，还需要进一步的观察和研究。

有研究结果显示[21]，抑郁障碍患者体内的CRP水平高于健康人群体内的水平。而对于植入心脏起搏器的患者，其抑郁症状与患者体内的CRP水平也存在着相关性[5]。本研究结果显示，当植入永久性心脏起搏器患者存在焦虑抑郁症状时，其体内的CRP水平即存在明显异常，随着抗抑郁药物的应用以及抑郁焦虑症状的改善，患者体内的CRP水平呈下降趋势，且CRP水平下降的程度与患者抑郁、焦虑症状的改善程度呈正相关(P<0.05)。另外，与氟西汀相比，艾司西酞普兰对于患者CRP水平的下降作用更加明显。可能的原因包括：(1)艾司西酞普兰可使突触间隙的5-HT功能障碍情况得到明显改善，以及继发性改善去甲肾上腺素功能，使得前炎性细胞因子由过度分泌转为正常分泌，从而使CRP水平趋向正常；(2)艾司西酞普兰通过有效改善患者的抑郁焦虑症状，提高患者因抑郁焦虑症状所导致的免疫功能抑制状况，降低患者体内IL-2、IL-6等可溶性受体水平，抑制肝脏、上皮细胞等合成CRP，降低患者体内的CRP水平。但是其产生和作用的具体机制，尚需要进一步的生理学、生化学、神经生物学等学科的试验进行探寻和验证。

总之，艾司西酞普兰可有效、快速改善植入永久性心脏起搏器患者术后的抑郁焦虑症状，降低患者CRP水平，安全性较高。随着永久性心脏起搏器适应证的扩大，行永久性心脏起搏器植入的患者也逐年上升，在临床的工作中如果可以早期识别患者存在的焦虑抑郁症状，并及时给与药物治疗，能够大大避免并发症及其他风险的发生。因此提高临床医师对精神心理障碍的识别和处理能力，采取更合理的治疗措施改善心脏起搏器植入患者预后应引起进一步重视。