中药治疗癫痫的成方规律分析

兰济乐 丁舒飞 邱璐琦 阮叶萍

（浙江中医药大学， 浙江杭州310053）

癫痫是以反复发作的短暂意识丧失、肢体痉挛、抽搐为主要临床表现的神经系统疾病，发病率约为0.5%，是神经内科第三大常见疾病［1］，属于中医“痫病” 范畴，早在《内经》 《千金要方》 等古籍上就有记载［2］。尽管目前很多抗癫痫药物已经被开发，但是约30%的患者对其耐药而成为难治性癫痫，患者基数大、临床表现复杂、不良反应多等因素是目前相关诊断治疗的瓶颈［3］。

临床研究表明，中药治疗癫痫具有不良反应少、可减少癫痫并发症发作的优势［4］。中医辨证论治的本质是关于病机的辨识和针对病机的用药组方［5］，故将其结合癫痫病因来研究处方配伍时有助于更高效准确地总结配伍规律。中医治疗癫痫历史悠久，积累了大量用药方剂和文献，但近年来相关用药规律的研究大多基于古籍、文献、名中医用药处方，不够全面系统。中国方剂数据库共收录了来自710 余种古籍及现代文献中的古今中药方剂84 464 首，其中抗癫痫中药组方规律尚未被挖掘，故本研究基于该数据库，提供数据挖掘技术对其用药规律进行深入探讨，对相关药物合理配伍和新药开发具有一定临床意义和价值。

1 资料与方法

1.1 数据检索、规范化

1.1.1 数据检索 本研究选择中国方剂数据库作为抗癫痫方剂的数据来源，通过CNKI 查询关键词“癫痫” “中药”，获得相关主题词“癫痫、痫病、痫证、羊癫、癫疾、胎病、风痫、小儿惊痫、食痫、疯癫、惊痫、阳痫、阴痫、痰痫、热痫”［6⁃7］，进行检索整理后共得到有效处方669 首，建立治疗癫痫方剂数据库，录入编号、方名及药物组成信息。

1.1.2 数据规范化 根据2015 年版《中国药典》［8］第一部和《中药学》［9］中记载的中药正名，规范化方剂中相同药物的不同名称，如“辰砂” “丹砂” 等统一为“朱砂”，“钓藤” 统一为“钩藤” 等。另外，由于中药炮制后性味、功效等会发生改变，故在统计时将不同炮制品归为不同药物，如甘草和炙甘草、生地黄和熟地黄分开统计。

1.2 数据处理 通过Excel 2019 软件建立癫痫方剂数据库，为确保数据准确性，对数据录入进行双人核查。再通过Excel 2019 软件进行用药频次分析，SPSS Modeler 18.0软件进行建模，Apriori 算法进行关联规则分析，SPSS Statistics 25 软件对核心药物进行聚类分析、因子分析、决策树分析。

2 结果

2.1 中药频次分析 得到有效方剂669 首，涉及495 味中药，总频数6 801 次，其中频数≥40 次的核心药物有54味，频数4 197 次，占总数的61.71%；排名前10 味的药物分别为朱砂、麝香、牛黄、人参、全蝎、大黄、天麻、天南星、黄芩、雄黄，使用频率≥10%者有23 味，见表1。

2.2 常用药物类别、频率分析 根据2015 年版《中国药典》 一部和《中药学》，对频数≥10 次的药物进行分类，结果见表2。由此可知，主要类别有平肝熄风药、补虚药、安神药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药、开窍药、泻下药、攻毒杀虫止痒药、利水渗湿药，累积频率达71.68%，包含了大多数用药情况。

表1 治疗癫痫核心药物（频率≥10%）

2.3 核心药物关联规则分析 通过SPSS Modeler 18.0 软件建立“数据源→类型→Apriori→网络” 的关联规则数据流，对频率≥40 次的核心药物进行关联规则分析，以Apriori 算法建立数据挖掘模型，设置支持度＞10%，置信度＞70%，最大前项数5，共得到核心药物关联组合15 个。所有药物组合提升度＞1，在统计学上均有意义［10］。

表3～4 显示，支持度较高的常用药对规则有麝香→朱砂、雄黄→朱砂、僵蚕→全蝎、白附子→全蝎、冰片→麝香等；3 味中药药组支持度较高的有牛黄，朱砂→麝香、牛黄，麝香→朱砂、全蝎，麝香→朱砂、白附子，全蝎→僵蚕、僵蚕，全蝎→白附子等。其中，麝香→朱砂的支持度、规则支持度、实例，雄黄，麝香→朱砂的置信度，僵蚕，全蝎→白附子的提升度，牛黄，朱砂→麝香的规则标识最高。

表2 治疗癫痫常用药物类别及频率

表3 治疗癫痫药物关联规则（2 味）

表4 治疗癫痫药物关联规则（3 味）

将频率≥40 次的核心药物按照彼此之间的链接进行分析，对高于40 者进行描绘，颜色越深，关联性越强，结果见图1，可知朱砂、麝香、牛黄、全蝎、雄黄之间的链接颜色较深，即关联度较强。

2.4 核心药物聚类分析 通过SPSS Statistics 25 软件对54味核心药物进行聚类分析，结合中医理论后最终得到13 个方剂，见表5，再绘制其聚类树状图，见图2。

图1 治疗癫痫核心药物关联规则网络图

表5 治疗癫痫核心药物聚类分析

2.5 核心药物因子分析 通过SPSS Statistics 25 软件对54味核心药物进行因子分析，经Kaiser⁃Meyer⁃Olkin （KMO）检验统计量和Bartlett’s 球形度检验发现KMO 统计量＝0.763，P＝0，表明各变量间存在较高的相关性（KMO 统计量越接近1，变量间相关性越强，因子分析效果越好），适合进行因子分析。通过主成分分析可知，提取初始特征值＞1 时的成分17 个，故提取公因子17 个，累积贡献率达61.728%，包括了大多数信息。数据旋转在19 次迭代后收敛，载荷绝对值越大，因子在组成该变量中的作用越大［11］，提取荷载系数绝对值＞0.4 的药物变量组成具有一定意义公因子，结果见表6。

2.6 核心药物决策树分析 选择频数最大的朱砂作为因变量，其余53 味中药作为自变量，通过决策树模型进行筛选。采用SPSS Statistics 25 软件中的CHAID、CRT、QUEST算法进行识别规律挖掘，并采用10 倍交叉验证方法对形成的识别模式进行验证。

图2 治疗癫痫核心药物聚类分析树状图

在构建模型的过程中考虑到样本数量限制，为了保证并促进树模型良好生长，同时使3 种决策树之间具有可比性，将父节点数设定为20，子节点数设定为5。结果，以CRT 算法决策树模型的10 倍交叉验证显示，朱砂与其余药物配伍时的判别准确率最好。

2.6.1 CHAID 决策树模型 筛选出麝香、雄黄、琥珀、人参、黄芩形成决策树模型，其中麝香为最佳识别中药，准确率为76.3%。

2.6.2 CRT 决策树模型 筛选出麝香、雄黄、琥珀、远志、人参、炙甘草、水银、牛黄、僵蚕、轻粉、白附子形成决策树模型，其中麝香为最佳识别中药，准确率为78.0%。

2.6.3 QUEST 决策树模型 筛选出麝香、雄黄、琥珀、炙甘草、轻粉形成决策树模型，其中麝香为最佳识别中药，准确率为76.8%。

表6 公因子药物组成和荷载系数

3 讨论

癫痫是由多种原因引起的慢性脑功能障碍性疾病，主要以反复发生的大脑神经元过度放电所致的暂时性中枢系统功能失常为特点［12］，中医认为其因风、火、痰、瘀蒙蔽清窍［13］，阴阳紊乱，脏腑功能失调，脑神失用而发病。鉴于癫痫病机复杂，辨治方法多，所形成的方剂各有差异，为了全面归类其临床应用，本研究探讨中国方剂数据库中抗癫痫药物的成方规律，以期为其开发和临床应用提供参考。

中药频次统计结果显示，核心中药以平肝熄风药、补虚药、安神药、清热药、化痰止咳平喘药、解表药、开窍药、泻下药为主，其中平肝熄风药频次前三的中药分别是牛黄、全蝎、天麻，牛黄有化痰熄风之功效，能明显改善致痫鼠的行为学表现［14］；全蝎、天麻擅息风止痉，前者醇提取物可显著抗癫痫的持续性发作［15］，而后者所含天麻素对癫痫大鼠海马神经元有保护作用［16］。心、肝、脾、肾为癫痫病位所在，先天禀赋不足元阴亏乏，后天调摄失宜脾失运化，以致气乱、积痰、血瘀，引动肝风而致癫痫发病，法当补脾益气、安神益智，佐以补虚药，其中补虚药以人参使用频率最高，在癫痫持续性状态终止后给予其醇提取物治疗时，对大鼠海马神经具有保护作用［17］；安神药使用频数之首为朱砂［18］，是促进安宫牛黄丸神经保护的重要成分，马融教授以其治疗儿童癫痫，疗效确切，但其机制有待进一步研究［19］。中医认为，阳痫大多因肝风夹痰、蒙蔽清窍所致，急以开窍醒神，继以泻热涤痰熄风为主［20］，故佐之清热、化痰、开窍药能有效控制其发作。

关联规则结果显示，麝香⁃朱砂药对的规则支持度最高，即为治疗癫痫组方的基本药对，具有镇惊、开窍醒神的功效；其次是雄黄⁃朱砂、僵蚕⁃全蝎药对，前者可增强祛除风痰之力；后者能共奏熄风定痉之功［21］，并且结合3种药对可知使用牛黄、朱砂的方剂同时倾向于配伍麝香，如安宫牛黄丸中主要成分为牛黄、朱砂、麝香，对治疗持续性的癫痫发作具有良好的效果［22］。朱砂、牛黄、麝香、全蝎、白附子、天麻、雄黄、僵蚕之间联系紧密，重用平肝熄风药，体现了中医药治疗癫痫时通过熄风化痰、开窍醒神来改善患者精神状况，也提示成方药对和药组具有一定的科学依据。

聚类分析结果整体上与关联规则一致，另有疏肝补气、泻火除烦、清热解表等主要治则。例如，C1 组合含有琥珀、珍珠、天竺黄、金箔、银箔，其中琥珀、珍珠为琥珀定痫胶囊［23］主要成分，在控制癫痫发作方面有良好的疗效；C7 组合中有远志、石菖蒲、茯神，其中远志⁃石菖蒲作为君使药对，其所筛选化合物的抗癫痫活性非常显著［24］，而茯神宁心安神，可进一步增强上述作用；C8 组合含有大黄、黄芩、钩藤、炙甘草，其中大黄⁃黄芩配伍应用能延长脑损伤早期癫痫小鼠的发作潜伏期［25］，并且大黄泻热以存阴，共奏制阳以熄风；C12 组合含有天麻、全蝎、僵蚕、白附子，主攻息风止痉、兼顾燥湿化痰，重在治标。

因子分析中大部分规律与关联规则、聚类分析类似，其中比较有特色的因子是F3、F13，前者由钩藤、栀子、蛇蜕、黄芩、升麻、大黄组成，钩藤具有明显的抗大鼠癫痫作用［26］，与大黄配伍后可用于治疗出血性中风、小儿痰热；后者由附子、肉桂组成，功效辛散通阳，治疗小儿阴痫有良效［27］。由此可知，所得中药方剂的成方规律切合癫痫病因和治则，所得组方具有一定研究价值。

决策树在成方规律分析上的应用较少，而本研究以朱砂为因变量，其他中药为自变量，将该方法用于配伍决策模型中，发现CRT 算法决策树模型的准确率最高，筛选出麝香、雄黄、琥珀3 味主要中药，在关联规则、聚类分析中均有体现，表明三者具有一定组方意义，符合中医辨证思路，可为临床治疗癫痫及研发相关药物提供参考。

4 结论

本研究通过数据挖掘手段发现，中药治疗癫痫大多以平肝熄风、补脾益气、镇惊安神、清热泻火、化痰开窍为配伍原则，反映了标本虚实的核心病机，与中医辨证论治其发病的理论基本一致。再结合癫痫发病机理对关联规则、聚类分析、因子分析、决策树、现代药理学研究进行深入探讨，所得结果体现了中医临床用药规律，并明确核心药物在配伍中的重要地位，并发现了潜在药对和药组，有助于开发相关药物和指导中医临床实践。