注射用鼠神经生长因子联合奥拉西坦治疗高血压脑出血的临床研究

于海永，张 颖，师仰宏

(1.朝阳市第二医院神经内科，辽宁 朝阳 122000； 2.榆林市第一医院神经内科，陕西 榆林 719000)

高血压脑出血(hypertensive cerebral hemorrhage，HCH)是因血压短时间内骤升引起脑血管破裂进而引发的脑出血，是高血压患者常见的严重并发症之一，具有起病急、病情进展迅速、致残率高及致死率高等特点[1]。在该病的治疗方面，目前临床主要通过降颅内压、控制血压等常规治疗手段稳定病情，但长期疗效并不十分理想。奥拉西坦是拟胆碱能益智药，主要用于治疗脑损伤导致的神经功能缺损、智能障碍等，其不仅能激活乙酰胆碱，促进乙酰胆碱转运，还可增强脑组织对于葡萄糖的利用，当前该药已被广泛应用于HCH的治疗中[2]。鼠神经生长因子是新型神经保护剂，提取自小鼠颌下腺，具有促进神经元发育、受损纤维再生以及加快髓鞘修复的作用，其能增加神经递质的敏感性，减轻神经纤维损伤[3]。为进一步探讨注射用鼠神经生长因子辅助奥拉西坦在HCH患者中的应用价值，本研究对朝阳市第二医院(以下简称“我院”)近年来收治的HCH患者分别给予注射用鼠神经生长因子联合奥拉西坦治疗、单用奥拉西坦治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年10月至2019年1月我院收治的HCH患者92例。诊断标准：HCH的诊断标准参照《中国脑出血诊治指南2014》[4]，(1)起病急；(2)存在局灶性神经功能缺损表现，少数为全面性，患者多伴呕吐、头痛、血压升高及意识障碍表现；(3)头部CT或磁共振成像检查见出血灶；(4)明确高血压病史，其他原因引起的脑出血除外。纳入标准：(1)经病史、临床表现、颅脑CT检查等明确诊断为HCH；(2)首次发病，发病至入院时间≤24 h；(3)患者及其家属对该研究知情，签署知情同意书。排除标准：(1)原发性脑室出血、脑内动脉瘤及外伤创伤性等其他原因引发的脑出血者；(2)合并脑疝、小脑出血者；(3)具有脑卒中、颅脑创伤史者；(4)合并心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者；(5)合并造血系统、免疫系统等严重原发性疾病者；(6)合并全身性感染者；(7)合并精神、神经系统疾病者；(8)对研究药物过敏，或为过敏体质者。采用简单随机数字表法将其分为观察组(n=46)和对照组(n=46)。本研究经我院医学伦理委员会同意。观察组患者中，男性29例，女性17例；年龄46～80岁，平均(65.73±7.54)岁；高血压病程5～25年，平均(8.73±2.75)年；出血量12～30 ml，平均(21.34±3.97) ml。对照组患者中，男性26例，女性20例；年龄47～78岁，平均(64.22±7.96)岁；高血压病程5～23年，平均(8.62±2.60)年；出血量11～29 ml，平均(20.61±4.14)ml。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

两组患者入院后均给予止血、颅内压、控制血压、维持水和电解质平衡、营养支持及预防并发症等常规治疗。对照组患者在此基础上给予注射用奥拉西坦(规格：1 g)4～6 g，加入5%葡萄糖注射液100～250 ml中静脉滴注，1日1次。观察组患者在对照组基础上联合注射用鼠神经生长因子[规格：30 μg(15 000 U)]，1次30 μg，肌内注射，1日1次。两组患者均连续治疗21 d。

1.3 观察指标

1.3.1 神经功能缺损程度评估：采用美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评定患者的神经功能缺损状况，该量表包括意识、视野、凝视、面瘫、共济失调、上肢运动、下肢运动、构音障碍、语言、感觉及忽视症等方面，总分0～42分，得分越高提示神经功能缺损越严重。

1.3.2 日常生活活动能力测评：利用Barthel指数(BI)评价患者的日常生活活动能力，此量表包括进食、穿衣、修饰、洗澡、床椅转移、控制小便、控制大便、如厕、平地行走以及上下楼梯10个方面，总分0～100分，分值越高表明日常生活活动能力越高，康复效果越佳。

1.3.3 血清炎症因子、氧化应激指标、脑损伤标志物测定：采患者空腹静脉血，以2 500 r/min速度于4 ℃低温下离心15 min后取上清液，置于-80 ℃冰箱中保存待检。(1)炎症因子。采用酶联免疫吸附法分析血清白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平；采用免疫比浊法检测血中超敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度。(2)氧化应激指标。利用黄嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法及比色法分别测定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及脂质过氧化物(LPO)水平。(3)脑损伤标志物。采用酶联免疫吸附法分析血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)及S100β蛋白水平。其中IL-8、TNF-α、NSE、S100β蛋白试剂盒均购自上海贝西生物；hs-CRP、SOD、MDA及LPO试剂盒均由上海川翔生物提供，操作按说明书进行。

1.3.4 不良反应监测：治疗过程中，记录两组患者不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

治愈：临床症状、体征完全消失，NIHSS评分减少>90%，日常生活能力恢复正常；显效：临床症状、体征基本消失，NIHSS评分减少>45%～90%，日常生活能力基本恢复正常；有效：临床症状、体征好转，NIHSS评分减少18%～45%，日常生活能力提高；无效：临床症状、体征无好转或加重，NIHSS评分减少<18%或增加，日常生活能力无提高或降低[5]。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率为93.48%(43/46)，与对照组的76.09%(35/46)相比明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分和BI评分比较

两组患者治疗后NIHSS评分较治疗前明显降低，BI评分则明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者NIHSS评分较对照组同期明显更低，而BI评分明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分和BI评分比较分)Tab 2 Comparison of NIHSS score and BI score between two groups before and after treatment scores)

2.3 两组患者治疗前后脑损伤生物标志物水平比较

两组患者治疗后血清NSE、S100β蛋白水平较治疗前明显降低，而观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后脑损伤生物标志物水平比较 Tab 3 Comparison of brain injury biomarkers between two groups before and after treatment μg/L)

2.4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

两组患者治疗后血清IL-8、TNF-α及hs-CRP含量较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

两组患者治疗后血清SOD水平较治疗前明显升高，而血清MDA、LPO浓度则明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗后，观察组患者血清SOD水平明显高于对照组同期，血清MDA、LPO浓度则明显较对照组同期更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较Tab 4 Comparison of inflammatory factors between two groups before and after treatment

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者在治疗过程中均出现了注射部位疼痛、皮疹、睡眠紊乱等不良反应，但症状均较轻微，无需特殊处理，未出现肝肾损伤等严重不良事件。两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.080，P=0.778),见表6。

3 讨论

HCH是最常见的脑出血类型，其患者数约占急性脑血管病患者数的30%。该病起病急骤，病情可在数分钟或数小时内达到高峰，患者多伴剧烈头痛、呕吐、恶心、躁动及昏迷等。脑出血发生后如不及时给予有效治疗，可引发认知及神经功能障碍，不仅严重影响患者的生活质量，也给家庭及社会带来负担[6]。在HCH的治疗方面，药物与手术均是有效的治疗手段，对于出血量较小的患者，药物是其最主要的治疗方法。奥拉西坦是一种能改善脑微循环的羟基氨基丁酸环状衍生物，在HCH的治疗中应用十分广泛。奥拉西坦可通过增强网状神经中枢活性，促进ATP合成酶生成，从而增加ATP合成，促进机体内葡萄糖的分解与代谢，增加脑部能量，促进脑部血液供应，抑制脑部血小板聚集，改善由于脑缺血缺氧导致的神经功能损伤，激活、修复和保护受损的神经细胞功能[7]。研究结果表明，奥拉西坦可透过血-脑脊液屏障进入脑组织，作用于大脑皮质和海马部，促进脑内乙酰胆碱的释放与转运，由于药物能直接作用于病灶，故能发挥最佳药效；此外，其还可上调谷氨酸受体表达，增强脑蛋白激酶C活性，重建神经元间突触联系，促进患者认知功能与日常生活活动能力的改善[8]。但奥拉西坦单用时，疗效尚有待提高，目前已有大量研究结果证实，在奥拉西坦治疗基础上联合其他药物治疗可获得更好的治疗效果[9]。

表5 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较Tab 5 Comparison of oxidative stress indicators between two groups before and after treatment

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

研究结果发现，脑出血发生后及时给予营养神经药物，保护神经，对于改善脑出血患者的预后具有重要价值[10]。神经生长因子是最早发现的神经营养因子，具有神经元营养与促突起生长功能。鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺提取出的生物活性蛋白，是临床用于治疗神经损伤的一种常用神经保护剂，其在神经元发育、递质合成和细胞凋亡等各个阶段均可发挥重要作用。正常生理状态下，其可通过结合受体后进入脑组织内，而在发生急性脑出血时，由于血-脑脊液屏障被破坏，其可直接进入脑组织内发挥作用。临床研究结果证实，鼠神经生长因子可阻断脑缺血造成的脑损伤病理过程，增强自由基清除能力和抗氧化酶活性，下调血清炎症因子水平，对神经细胞凋亡可起到抑制作用，促使神经功能损伤的修复[11]。动物实验研究结果显示，局部应用鼠神经生长因子可加快损伤神经的修复[12]。本研究中，观察组患者(鼠神经生长因子+奥拉西坦)的总有效率达到了93.48%，明显高于对照组；且治疗后，观察组患者NIHSS评分及BI评分的改善情况亦均明显优于对照组同期；另外，两组患者的不良反应均较少而轻微。上述结果表明，采用鼠神经生长因子联合奥拉西坦治疗HCH,能安全有效地减轻患者神经功能缺损程度，改善其日常生活活动能力，提高治疗效果。

脑出血后引起的继发性脑损伤对于脑出血患者的神经功能影响较大。研究结果发现，在脑出血后继发性脑损伤中，NSE、S100β蛋白起着重要作用[13]。其中NSE多由大脑神经元与神经内分泌细胞分泌，是神经元损伤的敏感标志物。S100β蛋白则主要由大脑胶质细胞与星形胶质细胞分泌及合成。正常情况下，人体血液中NSE、S100β蛋白含量很低，但对于HCH患者而言，由于其常伴机械性脑细胞破坏，以上脑损伤标志物可从受损的神经元中漏出，透过血-脑脊液屏障进入血液，因此，血液中其含量可明显增加。检测血清NSE、S100β蛋白水平,有利于了解中枢神经损伤情况。本研究中，分别于治疗前后检测两组患者的血清NSE、S100β蛋白含量，结果显示，两组患者治疗后血清NSE、S100β蛋白含量均较治疗前显著降低，但均以观察组患者降低更显著。可见，使用鼠神经生长因子联合奥拉西坦治疗能明显降低HCH患者血清中NSE、S100β蛋白水平，推测其能减轻HCH后的继发性脑损伤，促进受损神经元细胞修复，从而减少上述生物标志物从受损神经元中漏出，起到脑保护作用。

目前，关于炎症反应在急性脑出血发生及发展过程中的作用逐渐明确，急性脑出血发生后颅内血肿与脑水肿易产生占位效应，引起继发性脑损伤，并可激活免疫系统，引起大量炎症因子的释放，如TNF-α、hs-CRP及IL-8等，诱发局部乃至全身炎症反应，而炎症反应又会加重颅内水肿，导致脑损伤病情加重，形成恶性循环。此外，局部脑缺血缺氧引起的氧自由基生成过多，可明显影响脑组织功能与修复。有文献报道，脑缺血缺氧与再灌注损伤可引发氧化应激反应，造成氧自由基与过氧化物大量生成，进而对脑组织造成直接损害，加重血管内皮损伤[14]。因而在治疗HCH时，积极缓解炎症反应，减轻氧化应激损伤，有利于改善患者预后。本研究通过比较两组患者治疗前后各项血清炎症指标得出，两组患者治疗后血清IL-8、TNF-α及hs-CRP水平均较治疗前明显降低，但观察组患者降低更显著。提示采用注射用鼠神经生长因子联合奥拉西坦治疗HCH能进一步下调患者血清炎症因子表达水平，缓解患者机体内炎症反应。MDA、LPO为氧化物与其代谢产物，其水平越高提示氧自由基含量越高，机体氧化应激损伤越严重。SOD为抗氧化物，能消除氧自由基，减轻氧自由基损伤。脑出血后MDA、LPO大量表达，而SOD则大量消耗，由此导致的氧化与抗氧化失衡可加重脑出血病情。本研究中，两组患者治疗后血中MDA、LPO含量均较治疗前明显降低，SOD活性则明显增强，即两组患者体内氧化应激反应均有明显缓解，但观察组患者上述指标的改善效果更为突出。表明注射用鼠神经生长因子联合奥拉西坦对于HCH患者体内氧化应激也有很好的拮抗作用。边忠民[15]的研究结果发现，对脑出血患者采用鼠神经生长因子治疗后，能有效下调患者血清中TNF-α、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达水平，提高血清SOD活性，改善患者机体炎症与氧化应激反应，与本研究结果基本一致。

综上所述，应用注射用鼠神经生长因子联合奥拉西坦治疗HCH，能有效减轻患者神经功能缺损程度，保护脑组织，提高患者日常生活活动能力；考虑其作用机制主要与鼠神经生长因子能显著下调血清中相关炎症因子表达水平，纠正体内氧化应激，从而减轻机体炎症及氧化应激损伤有关。