顺铂+5-氟尿嘧啶联合顺铂腹腔热灌注治疗晚期胃癌的疗效及安全性探究

冯昌怡，郭庆森，游平弟，刘开渊#

1联勤保障部队第九OO医院莆田医疗区消化内分泌科，福建 莆田 351100

2福建省宁德市闽东医院疼痛科，福建 福安 355300

胃癌是临床较为常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率与病死率，因早期无特异性表现，导致绝大多数患者就诊时已处于晚期，失去了手术的最佳时间，即使进行手术，术后的复发率也较高[1]。多项研究发现，胃部恶性肿瘤对化疗的敏感性较高[2-4]，且临床已证实对于晚期胃癌患者进行静脉化疗具有一定的临床作用。另有研究显示，局部热疗结合放化疗能够提高盆腔恶性肿瘤的局部控制率，从而使患者生活质量得以改善[5]。腹腔热灌注化疗联合静脉化疗可优化细胞毒药物的药代动力学，从而能够减少不良反应，目前此治疗方案已经成为Ⅲ期卵巢癌的标准治疗方法。腹腔热灌注化疗在胃癌中的治疗逐渐受到重视，但临床对于腹腔热灌注化疗联合静脉化疗在晚期胃癌中的应用仍存在一定的争议。对此本研究采用顺铂+5-氟尿嘧啶（DF）化疗方案联合顺铂腹腔热灌注治疗晚期胃癌，以期达到提高临床疗效的目的，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2019年10月在联勤保障部队第九OO医院莆田医疗区接受治疗的晚期胃癌患者的病历资料。纳入标准：①经内窥镜活检确诊为晚期胃癌；②组织学证实患者无法进行手术，且均为初次治疗；③生存期＞6个月；④近一个月内未进行过放化疗；⑤伴有腹部转移；⑥肝肾功能、血象正常。排除标准：①合并脑转移；②伴有凝血功能障碍；③精神障碍、意识不清；④伴有严重的腹腔粘连、腹膜纤维化。根据纳入、排除标准，共纳入128例晚期胃癌患者，按治疗方法不同分为观察组65例与对照组63例。观察组65例，其中男35例，女30例；年龄32～76岁，平均（54.57±5.83）岁；腺癌53例，印戒细胞癌6例，黏液腺癌2例，未分化癌4例；26例伴有腹腔积液；Ⅲ期30例，Ⅳ期35例；肿瘤直径2.5～7.0 cm。对照组63例，其中男36例，女27例；年龄33～79岁，平均（56.13±6.04）岁；腺癌49例，印戒细胞癌11例，未分化癌3例；21例伴有腹腔积液；Ⅲ期32例，Ⅳ期31例；肿瘤直径2.1～6.5 cm。两组患者性别、年龄、病理分型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者采用静脉化疗，具体方案为：多西他赛36 mg/m2，第1、8、15天给药；亚叶酸钙200 mg/m2、5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天给药；顺铂25 mg/m2，第1～3天给药。

观察组患者采用静脉化疗联合顺铂腹腔灌注化疗，具体方案为：多西他赛、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙的用药方法同对照组，在第3天开始腹腔灌注，给予患者腹腔内灌注含顺铂（75 mg/m2）的生理盐水1500～2000 ml，温度为45 ℃，10 mg地塞米松和200 mg利多卡因腹腔内灌注。灌注后给予腹腔热疗，使用热疗仪对腹腔进行持续加温90 min，温度维持在40～42.5℃。

两组患者均每2周为1个周期，持续治疗4个周期。

1.3 观察指标

比较两组患者近期疗效[6]：完全缓解，所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解，靶病灶的直径总和减少≥30%，至少维持4周；稳定，靶病灶的直径总和减少＜30%；进展，靶病灶的直径总和增加≥20%且直径总和的增长绝对值≥5 mm，或出现1处或多处新的病灶。缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。完全缓解和部分缓解为有效，稳定与进展为无效。同时观察两组患者临床受益反应[卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分增加≥20分，体重增加≥7%，疼痛缓解≥50%]以及不良反应发生情况。

对两组患者进行1～17个月的随访，观察其无进展生存期（progression free survival，PFS）与总生存期（overall survival，OS）。PFS是指首次用药到患者出现疾病进展或者因任何原因死亡的时间；OS是指首次用药到患者因任何原因死亡的时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者缓解率为67.69%（44/65），明显高于对照组的44.44%（28/63），差异有统计学意义（χ2=7.026，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 临床受益反应的比较

治疗后，观察组有效为44例，对照组有效为28例，观察组KPS评分增加≥20分患者比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组体重增加≥7%、疼痛缓解≥50%患者比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者临床受益反应的比较[n（%）]

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者均发生严重的超敏反应，其不良反应主要为白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐等，但两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者化学性腹膜炎发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较

2.4 PFS及OS 的比较

观察组患者PFS及OS均长于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者PFS及OS的比较（月，±s）

表4 两组患者PFS及OS的比较（月，±s）

组别观察组（n=65）对照组（n=63）t值P值PFS 13.03±2.83 11.73±1.62 3.176 0.000 OS 16.43±0.43 16.22±0.51 2.521 0.013

3 讨论

胃癌是中国较为常见的消化系统恶性肿瘤，因绝大多数早期患者无明显症状，少数患者可伴有恶心、呕吐等症状，常被当做一般的上消化道疾病处理，未引起患者的足够重视，从而耽误了治疗时间，失去了手术切除病灶的最佳时机[7]。研究发现，胃癌对化疗相对敏感，转移、复发是导致晚期胃癌治疗失败的主要原因[8]。因此对于晚期胃癌，主要以全身化疗为主，但目前对于晚期胃癌并没有一个标准的化疗方案，总体而言其预后仍较差。

目前临床对于晚期胃癌的一线化疗以多西他赛联合顺铂或5-氟尿嘧啶为主。5-氟尿嘧啶主要作用于细胞周期的S期，其半衰期较短，是一种周期特异性药物，对时间有明显的依赖性，国内外均有研究证实，在大肠癌的治疗中采用5-氟尿嘧啶持续静脉滴注具有显著的疗效[9-10]。近年来对于5-氟尿嘧啶用于胃癌治疗的报道也逐渐增多。多西他赛是属于紫杉类的一种新型抗癌药物，与紫杉醇相比其具有高活性，可抑制肿瘤细胞的分裂与增殖，同时与其他药物之间无明显的交叉耐药，具有良好的抗癌活性。研究显示，以多西他赛为主的化疗方案治疗晚期胃癌具有一定的疗效及耐受性，可有效延长患者生存[11]。Sydes等[12]研究发现，通过多一线化疗患者中位PFS能够达到7个月左右，中位OS可达到20个月左右。但另有研究认为腹膜对抗癌药物有一定的弥散屏蔽作用，因此全身化疗难以达到腹腔内的有效浓度，从而使临床疗效不够理想[13]。

据相关文献显示，在42.5～45.0℃温度下，肿瘤细胞膜蛋白质会出现变形，从而直接导致肿瘤细胞死亡；39～42℃的温热无明显的细胞毒效应，但可诱导肿瘤细胞凋亡，使细胞膜通透性正价，同时对多聚酶介导的DNA损伤修复具有一定的抑制作用，在化疗中具有协调作用[14-15]。另有学者研究发现，温热状态下细胞对顺铂的敏感性显著增强；顺铂在进入人体腹腔后，在肝脏内、门静脉及腹腔中的药物浓度较高，因此对肝脏转移病灶、腹膜表面及门静脉的杀伤作用更强[16]。

本研究对患者采用DF方案联合顺铂腹腔热灌注化疗，结果发现，联合治疗的患者缓解率更高，且KPS评分增加≥20分患者比例也高于单一静脉化疗患者；同时观察组患者PFS与OS均延长。对患者的腹腔内进行区域性的热灌注，一方面可增加腹腔内化疗药物的浓度，另一方面可增大药物与病灶的接触面积，从而将其直接浸润当中，以达到更好的抑制效果[17]。有学者研究认为，腹腔热灌注通过产生热休克蛋白参与免疫答应过程，从而改善患者免疫功能[18-20]。此外，本研究通过观察患者的不良反应发生情况发现，所有患者均未出现严重的超敏反应及治疗相关性死亡。联合顺铂腹腔热灌注化疗与单一静脉化疗后，患者出现的不良反应相当，均主要表现为轻度恶心呕吐、白细胞减少等。热灌注化疗后有患者在灌注后出现轻微的腹胀感，但在灌注后1～3天自行缓解，另有少数患者出现因化学药物刺激腹膜而引发的化学性腹膜炎，经对症处理均得到缓解。

综上所述，对晚期胃癌患者采用DF方案联合顺铂腹腔热灌注化疗，可显著提高缓解率，改善患者临床受益率，且不良反应发生较少，是一种安全可靠的治疗方案。