1 例利福平与氨氯地平相互作用的案例分析

2020-09-15杨明东

医药前沿 2020年15期

杨明东

（浙江大学医学院附属第二医院药剂科浙江杭州 310000）

随着我国人口老龄化现象的出现，结核病患者的数量逐渐增加，这类患者多合并高血压[1]。结核病合并高血压的患者在治疗上常存在一些问题，如抗结核药与降血压药联合使用时存在一些潜在的相互作用。笔者对1 例服用降压药的结核病患者在抗结核治疗中出现血压波动的案例进行分析讨论，以期为临床合理用药提供参考依据。

1.病例介绍

患者，女，67 岁，体重55kg，因“间断左侧后背疼痛19月”入院。10 个月前诊断“结核性胸膜炎”，予利福平、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑抗结核治疗。治疗期间患者未规律口服抗结核药，4 天前胸部超声提示双侧胸腔积液，进一步诊治入院。患者既往高血压病史10 余年，血压最高达190/110mmHg，未长期规律服药治疗，平时自测血压在150/90mmHg 左右。患者既往青霉素过敏。入院诊断：①结核性胸膜炎；②高血压（3 级，极高危）。

入院后完善相关检查，予利福平0.45g qd+异烟肼300mg qd +乙胺丁醇0.75g qd+甲硝唑0.4g tid po 抗结核治疗、氨氯地平5mg qd8 po 降血压治疗。患者入院第1 天到第7 天血压控制不佳，血压常波动于145 ～162/86 ～107mmHg（血压波动具体情况见图1）。医生电话咨询药师，药师进行了详细的药学问诊，了解患者疾病史、用药史等情况后，查询相关资料，考虑利福平与氨氯地平存在药物相互作用，影响降压疗效，建议将氨氯地平改为影响较小的替米沙坦40mg qd po，密切观察患者血压变化，必要时可将替米沙坦剂量加至80mg qd po；同时嘱患者按时服药，勿自行停药或减量。医师采纳建议后调整治疗方案，患者血压有所下降，第8 天到第9 天患者血压波动于150/88 ～90mmHg，与药师再次商讨确认后医生将降血压方案调整为替米沙坦80mg qd po。复查血常规、肝肾功能及胸部超声，未见明显异常，准予出院，嘱继续四联抗结核及替米沙坦降血压治疗，药师对患者进行出院用药教育，嘱其按时服药，定期监测血压、血糖、肝肾功能及血常规，定期行胸部超声检查；若服药过程出现头晕、咳嗽等不适症状，应及时就诊。出院后药师定期对患者电话随访，患者血压平稳，控制在140/90 mmHg 左右，未出现明显不适症状。

图1 患者住院期间血压变化情况

2.讨论

2.1 利福平与细胞色素P450 同工酶（Cytochrome P450 proteins，CYP450）

利福平是经典的CYP450 诱导剂，能快速激活CYP，包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2A6，其中对CYP3A4 的诱导作用最强，可使其底物加速代谢，血药浓度显著降低[2]。异烟肼是CYP450 抑制剂，其对CYP450 的作用与利福平相反，但两药合用时利福平对CYP 的诱导作用占主导地位[3]。尚未发现乙胺丁醇对CYP 影响的报道[4]。综上所述，上述三种药物联用时，对CYP450酶的综合影响为利福平对酶的诱导效应。

2.2 降压药与CYP450

临床常用的五类降压药物有利尿剂，钙拮抗剂（Calcium Channel Blockers，CCB），β 受体阻滞剂（Beta-blockers，BB），血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）。这五类药物的代谢涉及CYP450[5-14]酶的情况见表1。

表1 CYP 激活对五类降压药的血药浓度的影响

2.3 利福平与氨氯地平的相互作用

氨氯地平本身是CYP3A4 酶的抑制剂，但利福平作为CYP3A4的强诱导剂，仍可加快氨氯地平经CYP3A4 酶的代谢[15]，进而导致患者血压控制不佳，血压波动幅度大。结合表1 和患者病史，不推荐患者使用利尿剂、CCB 及β 受体阻滞剂。对于ACEI 类药物，虽然从现有的药代动力学[11]来看，利福平与ACEI 联合使用对ACEI 血药浓度影响较小，但有研究表明[16]，利福平可以降低ACEI 的降压效果。对于ARB 类药物，临床常用的氯沙坦、缬沙坦等药物均经过CYP 代谢，若与利福平合用，将导致其血药浓度降低[12-14]；而替米沙坦不经过CYP 代谢，仅对CYP2C19 有部分抑制作用，因此替米沙坦与利福平不存在明显的相互作用[17]，且该药半衰期长，与血管紧张素受体I 结合能力较强，能强效、持久、平稳控制血压[18]。因此药师建议将氨氯地平更改为替米沙坦，并从小剂量40mg qd po 开始，根据血压控制情况确定是否需要调至80mg qd po。