甲胎蛋白联合纤维蛋白原与白蛋白比值评分系统在肝细胞癌预后中的应用价值

范龙飞，刘双池，段家康，秦中强，谈 燚

(蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科，安徽 蚌埠 233000)

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是我国常见的与死亡有关的疾病。在原发性肝癌中，85%～90%为HCC[1]。HCC作为肝脏的一种原发性恶性肿瘤，是继肺癌之后全球癌症死亡相关的第二大原因[2]。在我国，HCC目前的治疗方法包括根治疗法(如手术切除、肝移植、射频消融)和辅助疗法等，其中外科手术仍是可切除肝癌的首选治疗方法。虽然手术切除术后的HCC患者其长期的生存率得到了显著提高，但总体预后在很大程度上仍然受到肝功能不全的限制。60%～70%的患者在手术后会出现复发或者远处转移[3]。因此临床工作中迫切需要可靠、方便的术前生物指标来预估患者术后的预后状况。AFP作为最早发现的蛋白质肿瘤标志物之一，有研究发现术前AFP联合纤维蛋白原可以预测肝移植术后HCC的复发情况[4]，Sun Da Wei等[5]研究也发现，AFR与癌症患者的总体生存率(overall survival, OS)及无复发生存率(relapse free survival, RFS)显著相关。本文旨在探讨术前A-FAR在HCC患者术后预后中的预测价值，从而更好的指导HCC患者的治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集了2013年6月至2014年5月间蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科157例HCC患者的临床资料。入选标准：(1)年龄25～75岁，性别不限；(2)Child-Pugh A级和B级；(3)不伴随其他的恶性疾病。排除标准：(1)继发性肝癌及肿瘤远处转移的病例；(2)Child-Pugh分级为C级和D级；(3)存在血液系统及严重心、肺、肾疾病不能耐受手术的患者；本次研究已获得了我院伦理委员会的批准。

1.2 信息采集通过电子病案管理及病案联动系统收集患者的资料，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、有无乙肝、Child-Pugh分级、肿瘤部位、肿瘤大小、TNM分期等。收集患者术前的AFP、Fib、PLT、FAR等，病理报告已术后病理室的报告为准，均证实为肝细胞肝癌。

1.3 方法术前7d内抽取患者外周静脉血进行血液分析。通过随访观察肝细胞肝癌患者术后5年总体生存的情况，根据ROC计算得出Fib、PLT、FAR的最佳截点。根据AFP成人正常值为<200ng/mL为界限[6]，AFP<200ng/mL为正常；AFP≥200ng/mL为异常。A-FAR：AFP<200ng/mL且FAR<0.07为0分；AFP≥200ng/mL或FAR≥0.07为1分；A-FAR：AFP≥200ng/mL且FAR≥0.07为2分。

1.4 随访通过查阅电子病案系统复查记录、电话、短信、门诊等方式每3个月随访1次。截止日期为2019年5月3日，随访时间为3～60个月。随访观察到根治性HCC手术的患者术后1年、3年、5年的总体生存率分别为：77%、43%、14%。术后无复发生存率1年、3年、5年分别为62%、35%、12%。OS定义为从手术日期到死亡或最后一次随访日期；RFS定义为从手术日期到第一次复发或最后一次随访日期。

1.5 统计学分析采用SPSS 16.0版软件对数据进行统计分析。计数资料采用卡方检验，计量资料采用“均数±标准差”表示。运用ROC及曲线下面积(area under cure, AUC)评价预测效能。生存分析采用Kaplan-Meier法并行log-rank差异性检验，单因素及多因素回归分析采用Cox比例风险模型。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病例特征本研究共纳入经组织病理学证实为HCC的157例患者，所有患者皆接受根治性手术治疗。其中男性128例，女性29例，平均年龄(53.08±10.22)岁，平均随访时间为(32.0±27.5)个月。

2.2 Fib、PLT、FAR最佳截止值的确定根据ROC曲线(图1)，Fib、PLT、FAR的最佳截点分别为5.75g/L、157×109/L、0.07。其AUC分别为0.632、0.566、0.636。

图1 术前Fib、PLT、FAR对HCC患者术后OS的诊断价值

2.3 术前A-FAR评分系统与HCC患者临床病理特征的相关性表1根据A-FAR评分分为三组，得出年龄、乙型病毒性肝炎、Child-Pugh分级、肿瘤直径等因素之间具有临床可比性，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 HCC患者术前A-FAR评分系统与临床病理特征的相关性

2.4 生存分析157例HCC患者的5年OS为12.7%，中位生存时间为32个月。其中AFP、FAR、A-FAR与OS及RFS均呈正相关(P<0.05)(见图2、图3)。

图2 Kaplan-Meier生存曲线，AFP、FAR、A-FAR评分的OS(A-C)分析

图3 Kaplan-Meier生存曲线，AFP、FAR、A-FAR评分的RFS(A-C)分析

2.5 影响HCC患者术后RFS和OS的单因素及多因素COX回归分析单因素COX回归分析结果显示：肿瘤部位、肿瘤直径、TNM分期、AFP、Fib、PLT、FAR、A-FAR是HCC患者的预后危险因素(P<0.05)(表2)。

表2 单因素COX回归分析HCC患者术后RFS和OS

多因素Cox回归分析结果显示：肿瘤部位、肿瘤直径、PLT、FAR及A-FAR是影响HCC患者预后的独立危险因素(P<0.05)(图4A、4B)。

图4 多因素COX回归分析HCC患者术后RFS和OS注：HR：风险比；CI：可信区间；score：分数

3 讨论

自20世纪80年代引入AFP以来，AFP在医疗实践中的应用得到了迅速发展。在肝胆外科领域，尤其是HCC中AFP对早期肝细胞癌的筛查和诊断中的应用是一个广泛争论的问题。最近，王翊凯[7]等通过对845例HCC患者的临床资料分析得出，术前AFP水平是影响HCC患者预后的独立危险因素。这与本研究对单因素COX回归分析AFP的RFS和OS结果相符(P=0.007，P=0.043)，然而本研究通过对AFP的多因素分析发现，当AFP≥200ng/mL水平时，其不能作为影响HCC患者预后的危险因素，这可能与样本量较小或设置AFP异常的基准有关。纤维蛋白原作为肝脏合成的一种血浆糖蛋白，被广泛认为与肝脏的硬化程度密切相关，同时其也是是重要的凝血因子。很多证据表明止血系统的级联激活在肿瘤的侵袭中具有关键性的病理生理作用，纤维蛋白原也已被证实是调节全身性炎症状态和诱导癌细胞的增殖和发展所必需的调控因子[8]。我们研究发现高水平Fib的总体生存时间和无复发生存时间明显低于低水平Fib，差别具有统计学意义(P<0.01)。通过对HCC患者预后危险因素的单因素Cox回归分析表明，Fib可能与HCC患者的预后相关(P<0.01)。白蛋白作为评估术前营养状态的指标之一在临床上被广泛应用。近年来，有证据表明血清白蛋白与多种肿瘤的预后密切相关[9]。Zhang Lei等[10]研究发现高FPR与肝癌患者无复发生存期和总生存期显著相关。在我们的研究中低FAR和高FAR组的5年生存时间分别为31个月和27个月，低FAR组的HCC患者可能比高FAR组术后更晚出现肿瘤的复发。通过单因素和多因素分析进一步证明了术前FAR的水平可以影响HCC患者的预后情况(P<0.05)。本次研究还发现当AFP联合FAR可能比单纯的AFP、FAR在预测患者预后方面更具有指导意义。A-FAR2分的HCC患者其总体生存率明显比A-FAR 0分、A-FAR 1分低(P<0.001)，多因素分析也充分证实了A-FAR评分是影响HCC患者预后的独立危险因素(PRFS=0.026，POS=0.023)。

众所周知，HCC合并肝硬化的患者时常伴有不同程度的肝纤维化，而血小板可以用来评估肝纤维化的程度，研究发现谷草转氨酶和血小板比值等可以用来评估肝癌患者术前肝脏的纤维化程度[11]。越来越多的研究表明PLT与HCC之间的联系[12]。Cheng J等[13]研究表明血小板增多症与各种癌症实体患者预后较差有关。但也有一些研究表明术前血小板计数与术后发病率和死亡率之间存在负相关关系[14]。虽然目前对血小板影响肿瘤相关的研究进展迅速，但尚未达成一致的共识。本次研究结果显示，术前PLT>157×109/L可以影响HCC患者的总体生存时间(P<0.01)，这与之前的报道相一致[15]。本研究还发现肿瘤直径>5cm时HCC患者的预后比肿瘤直径≤5cm的患者更差，这也可以解释PLT还可以通过各种炎性因子来促进肿瘤的生长及侵袭的现象。此外，该研究还显示了TNM分期下的HCC患者预后的差异具有可比性(P<0.001)。当然本次研究还存在几个不足点，首先，本研究是一个样本量较小的单中心回顾性研究，还需要大样本量、前瞻性、多中心研究结果地进一步证实。其次，该研究还缺乏对不同评分系统在肝癌患者预后预测效能之间的比较。最后，FAR和A-FAR评分中包含纤维蛋白原、白蛋白、甲胎蛋白三个指标，其他因素可能对这三个指标的造成影响从而导致A-FAR评分上的差异。综上所述，A-FAR评分系统在预测HCC患者方面可能比单独的AFP、Fib、FAR指标更具有价值。