中药口服对经内镜摘除后大肠腺瘤防治作用的Meta分析

林燕端 邓晓敏 傅诗书

摘要 目的：評价中药口服对经内镜摘除后大肠腺瘤的防治作用。方法：搜索Pubmed、Embase、Web of science、CBM、万方数据库、中国知网、维普数据库、Cochrane Library中关于中医药防治大肠腺瘤息肉术后的临床随机对照实验的文献。对纳入文献进行筛选、提取，评估，运用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入13篇文献，1 103例患者，以临床有效率为观察指标的有5篇，异质性检验Chi2=0.67、df=4（P=0.96）、I2=0%，使用固定效应模型统计OR=3.56，95%CI：[2.03，6.23]，Z=4.45（P<0.000 01），观察组优于对照组，2组临床疗效差异有统计学意义。以半年复发率为观察指标的有10篇，异质性检验Chi2=9.26、df=9（P=0.41）、I2=3%，使用固定效应模型合并统计量OR=3.29，95%CI：[2.30，4.69]，Z=6.54（P<0.000 01），观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义;以1年复发率为观察指标的有7篇，异质性检验Chi2=6.01、df=6（P=0.42）、I2=3%，使用固定效应模型合并统计量OR=4.21，95%CI：[2.88，6.16]，Z=7.41（P<0.000 01），观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义。结论：中药口服对降低内镜下切除大肠腺瘤复发率有效，同时改善术后腹痛腹泻症状，以参苓白术散加减为代表的健脾方药具有良好的临床疗效。

关键词 中药;参苓白术散;健脾;大肠腺瘤;防治;经内经切除;复发率;临床疗效;Meta分析。

Abstract Objective：To evaluate oral administration of traditional Chinese medicine on colorectal glands after endoscopic removal.Methods：Related databases at home and abroad was searched.The included literature was screened，extracted and evaluated.Review Manager 5.3 software was used for META analysis.Results：A total of 13 papers were including 1 103 patients，5 of which used clinically efficacy as observation indicators，heterogeneity test Chi2=0.67，df=4（P=0.96），I2=0%.Fixed effect model statistics was used OR=3.56，95%CI：[2.03，6.23]，Z=4.45（P<0.000 01），the observation group was superior to the control group，and the clinical efficacy difference between the 2 groups was statistically significant.There were 10 observation indicators with a half-year recurrence rate，heterogeneity test Chi2=9.26，df=9（P=0.41），I2=3%.A fixed effect model combined statistics was used OR=3.29，95% CI：[2.30，4.69]，Z=6.54（P<0.000 01），the recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group，the difference was statistically significant; there were 7 observation indicators based on the 1-year relapse rate，heterogeneity test Chi2=6.01 df=6（P=0.42），I2=3%.Fixed effect model combined statistics was used OR=4.21，95%CI：[2.88，6.16]，Z=7.41（P<0.000 01），the recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group，the difference is statistically significant.Conclusion：Oral Chinese medicine is effective in reducing the recurrence rate of colorectal adenoma under endoscopic resection，and at the same time improving the symptoms of abdominal pain and diarrhea after surgery.The prescription medicine of invigorating spleen represented by Shenling Baizhu Powder has good clinical effects.

Keywords Traditional Chinese medicine; Shenling baishu Powder; Invigorating spleen; Colonic adenoma; Prevention; Excision through fibrocolonoscope; Recurrence rate; Clinical efficacy; Meta-analysis

中图分类号：R289.4 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.010

大肠腺瘤是指突出于大肠黏膜，向大肠腔内生长的一种赘生物，包括结肠息肉及直肠息肉，其病理为腺瘤性息肉，是世界上公认的大肠癌癌前病变。其演变过程为正常肠上皮一增生改变一早期腺瘤一中期腺瘤一后期腺瘤一癌一癌转移。这个过程中伴随着一系列原癌基因和抑癌基因的表達与活化。大肠癌在男女癌症发病率为第5位[1]。85%的大肠癌是由大肠腺瘤发展而来的。据统计大肠腺瘤切除术后1年的复发率为37%，2年的复发率为47%[2-3]。大肠腺瘤的临床表现主要为腹痛、大便次数、性状、大便习惯的改变，亦可无明显不适症状。如何防治大肠腺瘤的复发成了重中之重。中医药在预防大肠腺瘤复发及改善经内镜下切除大肠腺瘤术后症状有明显疗效，本研究目的在于对这些临床实验资料进行整合分析，运用Meta分析对其临床疗效进行系统分析，为推广其在临床上应用提供循证医学证据并挖掘有效的中药方剂，为临床提供诊疗参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 搜索Pubmed、Embase、Web of science、CBM、万方数据库、中国知网、维普数据库、Cochrane Library中关于中医药防治大肠腺瘤息肉术后的临床随机对照实验的文献。中文检索关键词“大肠腺瘤”“结直肠腺瘤”“结肠腺瘤”“直肠腺瘤”“中药”“中医药”“中医”“健脾”“术后”“活血化瘀”“乌梅丸”。英文检索关键词“colorectal adenoma”“colonic adenoma”“rectal adenoma”“Traditional Chinese Medicine”。检索时限从各数据库建库至2018年12月。最终纳入13个RCT，总共1 103例患者。提取最终纳入文献中的1年复发率、半年复发率和总体疗效判定为指标数据。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 纳入所有用中药口服治疗经内镜摘除的大肠腺瘤性息肉的临床随机对照实验，无论是否使用盲法及分配隐藏;包括中英文。

1.2.2 研究对象 诊断符合大肠息肉的诊断标准，并经内镜下切除后病理提示腺瘤性息肉，所有纳入研究的患者的年龄、性别、息肉的部位、息肉大小、息肉个数等不作限制但必须具有可比性。

1.2.3 干预措施 实验设计符合伦理学常识、无原则性错误。对照组术后给予禁食、能量支持等常规治疗;观察组给予西医常规治疗加中药口服，中药方剂类型不限，口服时间不限。

1.2.4 质量评价标准 以下全部或其中一个指标（半年复发率、1年复发率、临床治疗总有效率）为观察指标。对纳入文献采用Cochrane Collaboration推荐的“偏倚风险评估”工具进行质量评价。文献质量评价有2名评价者分别独立进行，然后交叉核对质量评价结果，对有分歧的评价进行分析后决定最终的评价结果。严格的Meta分析过程及纳入研究的偏倚风险高低是影响文献质量高低的重要因素。偏倚是由实验设计的缺陷或现实条件的限制所导致的。Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估项目有7条，包含Jadad评分中的项目，具体包括以下7个项目：1）随机分配方案的产生，如随机数字表法;2）隐蔽分组，如信封或计算机控制;3）对患者和医生实施盲法;4）对结果评价实施盲法，请多方人员进行评价;5）不完整的结果数据;6）选择性的结果报告，如观察指标过少的数据;7）其他偏倚，如期刊影响因子等，影响因小于0.5为高偏倚风险、大于1为低偏倚风险。Cochrane协作网偏倚风险评估结果有高偏倚风险、中度偏倚风险或不确定、低偏倚风险3种。

1.3 排除标准 1）综述、病例报道、经验报道、回顾性研究及观察性研究;2）观察组干预措施加入其他治疗的，如灌肠、中医外治、针灸等;3）研究对象为非腺瘤性息肉的，包括炎性息肉、增生性息肉、错构性息肉;4）病例入选标准、疾病诊断标准、疗效判定标准不明确者;5）实验设计不严谨，原始文献资料不全。

1.4 诊断标准 西医诊断符合大肠息肉的诊断标准，并经内镜下切除后病理提示腺瘤性息肉。

1.5 资料提取 文献的筛选和资料的提取由2名研究者独立分开进行，各自筛选出符合纳入标准的研究后进行交叉核对，对于有分歧的研究经认真讨论后决定是否纳入。资料提取的主要内容包括：1）研究的基本特征：第一作者、发表时间、总病例数、观察组及对照组的治疗措施、疗程、主要结局指标;2）实验设计方案：随机方法、分配隐藏、盲法、脱落及退出剔除。

1.6 统计分析 采用Rev Man 5.3版软件进行统计学分析。首先对纳入文献进行异质性检验，I2统计量可为0% ～100%中任意数值，数值越大提示异质性越大，数值越小提示异质性越小。一般认为I2≥50%即存在实质性的异质性。异质性小者则可进行合并统计量;异质性大者则无法进行合并统计量，可通过亚组分析或者Meta回归进行解释的，则可以合并，若无法解释，则不合并，可进行描述性的系统评价。合并效应量用森林图来表达。研究的敏感性分析，潜在发表偏倚采用倒置漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索出共439篇中文文献，27篇英文文献，阅读文题和摘要后，初步纳入53篇文献，通过阅读全文后，最终纳入13篇文献，全部为中文文献，样本量为1 103例，文献筛选流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究表 文章总共纳入了13个研究。纳入所有研究中，有12个研究提及随机分组，3个研究采用随机数字表法进行分组[4-6]，1个研究采用就诊顺序方法进行分组[7]，1个研究采用病理号进行分组[8]。其余未描述具体随机方法;所有文献研究均未提及盲法;纳入的13个研究均未提及是否采用分配隐藏;所有研究均无数据缺失报告和选择报告;3个文献研究提及脱落、剔除例数，均因患者意愿退出，其余研究未提及[5，9-10];所有研究均未提及是否存在其他偏倚;所有纳入研究基线可比。纳入研究风险偏倚总结图见图2，风险偏倚分析图见图3。

2.3 总有效率的Meta分析 以临床有效率为观察指标的有5篇文献，总异质性检验Chi2=0.67、df=4（P=0.96）、I2=0%，使用固定效应模型合并统计量OR=3.56，95%CI：[2.03，6.23]，Z=4.45（P<0.000 01），观察组临床疗效优于对照组，2组临床疗效差异有统计学意义（P<0.000 01）。见图4。

以半年复发率为观察指标的有10篇文献，总异质性检验Chi2=9.26、df=9（P=0.41）、I2=3%，使用固定效应模型合并统计量OR=3.29，95%CI：[2.30，4.69]，Z=6.54（P<0.000 01），观察组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义。见图5。

以1年复发率为观察指标的有7篇文献，总异质性检验Chi2=6.01、df=6（P=0.42）、I2=3%，使用固定效应模型合并统计量OR=4.21，95%CI：[2.88，6.16]，Z=7.41（P<0.000 01），观察组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义。见图6。

2.4 不良反应报告 文献均未进行不良反应报道。研究中所提及脱落及退出试验均因患者个人意愿，致使随访无法进行。

2.5 敏感性分析 对以临床有效率为观察指标的有5篇文献采用随机效应模式进行Meta分析，结果OR=3.53，95%CI[2.01，6.19]，Z=4.39（P<0.000 01），观察组总有效率优于对照组（P<0.000 01），与固定效应模式差异不大，结论相同，故可认为Meta分析结果稳定;以半年复发率为观察指标的有10篇文献采用随机效应模式进行Meta分析，结果OR=3.17，95%CI[2.19，4.60]，Z=6.09（P<0.000 01），观察组复发率明显低于对照组（P<0.000 01），与固定效应模式差异不大，结论相同;以1年复发率为观察指标的有7篇文献采用随机效应模式进行Meta分析，结果OR=4.17，95%CI[2.83，6.13]，Z=7.26（P<0.000 01），观察组复发率明显低于对照组（P<0.000 01），与固定效应模式差异不大，结论相同;对故可认为各研究临床有效率、半年复发率、1年复发率的Meta分析结果较为稳定。

2.6 发表偏倚 Meta分析中发表偏倚主要通过漏斗图来表示，样本量越大，标准误越小，分布越向上，样本量越小，分布越向下。理想情况下，各研究应平均分布于左右两侧。若大部分研究处于“倒漏斗”的中部及顶部，而基底部研究少，左右对称，则提示发表偏倚不明显，反之则提示有明显的发表偏倚。本研究對临床有效率、半年复发率、1年复发率进行漏斗图分析，所有研究均在漏斗以内，半年复发率及1年复发率漏斗图呈对称分布，可认为偏倚不明显，结果可信度高，而临床有效率漏斗图则呈现不对称分布，与文章数目较少相关，存在发表性偏倚的可能性。见图7～9。

2.7 用药规律总结 大肠腺瘤属于中医“肠覃”“肠癖”“泄泻”“便血”等范畴。属本虚标实，虚实夹杂病。脾虚为本，而湿热、湿浊、痰浊等阻滞肠络而引起的瘀血则是为标。临床中以脾胃虚弱、血瘀内停、大肠湿热等证型最为多见。脾胃虚弱，纳运乏力，故饮食不化，水谷不化，清浊不分，故见肠鸣泄泻。治宜健脾益胃，兼以渗湿、清热、化瘀为辅。纳入文献中使用方剂多以健脾为主。统计所有研究主要中药使用频率，总共涉及药物有72种，最主要为统计图10中所列的25种中药。从图中可看出使用频率最高的为茯苓、白术、炙甘草、党参、薏苡仁、陈皮、山药等健脾药物为主，以参苓白术散加减为主，兼顾清热活血解毒。党参补益脾肺，生津补血，可以改善脾气不足导致的体倦乏力，大便稀溏等大肠息肉症状。白术燥湿健脾，临床用于改善腹泻症状。茯苓健脾化湿，宁心安神，使湿气无所聚，痰无由生。薏苡仁味甘，气香，入足太阴脾经、足阳明胃经，可燥土清金，利水渗湿。陈皮醒脾和胃。山药补益肺脾。故健脾运湿为治则之重。

3 讨论

大肠腺瘤属于中医“肠覃”“肠癖”“泄泻”“便血”等范畴。“肠覃”最早可见于《灵枢·水胀》：“肠覃如何？岐伯曰：寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内着，恶气乃起，息肉乃生”。大肠腺瘤主要是由外感湿邪、饮食所伤、脾虚胃弱等多种因素所致。因先天禀赋不足，加之后天饮食失节。素体脾胃虚弱，嗜食肥甘厚味，损伤脾胃，运化失常，痰湿内生，阻滞气血运行，久则化热，痰瘀互结而成息肉。属本虚标实，虚实夹杂。脾虚为本，而湿热、痰瘀为标实。鉴于大肠腺瘤是公认的癌前病变，复发率高，故降低大肠腺瘤复发率，改善患者腹痛腹泻症状显得尤为重要。有报道指出高膳食纤维、叶酸、阿司匹林、维生素D可降低结大肠腺瘤的患病率，同时降低腺瘤的复发率。但近来研究提示维生素D及补钙并不能降低大肠腺瘤术后复发率[17-23]。中医药治未病理念可用于防治大肠腺瘤。中药口服防治术后大肠腺瘤将有望发挥重要作用。结合对所纳入研究的治疗，健脾化湿为治疗大法，以参苓白术散为代表方剂，兼以清热解毒化瘀中药对防治大肠腺瘤具有重要积极预防作用。

本研究纳入了以国内文献为主的中药内服防治镜内镜切除术后大肠腺瘤的RCT文献报道。以当前证据等级资料显示：健脾运湿为主要治法，兼顾清热活血。以参苓白术散加减为代表。Meta分析结果提示口服中药有利于改善大肠腺瘤术后腹痛腹泻等临床症状，并能明显降低半年复发率及1年复发率。此评价在一定程度可指导临床预防大肠腺瘤性息肉的术后复发及改善患者腹泻腹胀等腹部不适的临床症状，同时对于中医药防治大肠腺瘤性息肉术后复发和临床症状改善的有效性及临床推广提供了循证依据。

本研究存在以下局限性：1）纳入文献均为国内文献，文献质量普遍不高，部分试验研究未提及随机分组具体操作方法，所有文献研究均未提及盲法，观察指标不甚规范，缺乏国外文献研究，需要更多实验设计严谨、多中心、大样本、双盲、随访时间更长的RCT数据支持。2）本研究没有限制中药治法、治则干预的途径，主要以健脾活血化瘀清热为治法，多为自拟方，需要更多临床数据支持及进一步试验研究加以证实;3）本研究仅纳入了符合标准的RCT文献，对于半随机、无对照、病例报道等非RCT试验的文献报道未作详细统计及分析。

参考文献

[1]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2]Shi X，Yang Z，Wu Q，et al.Colorectal adenoma recurrence rates among post-polypectomy patients in the placebo-controlled groups of randomized clinical trials：a meta-analysis[J].Oncotarget，2017，8（37）：62371-62381.

[3]Lee DH，Keum N，Giovannucci EL.Colorectal Cancer Epidemiology in the Nurses′ Health Study[J].Am J Public Health，2016，106（9）：1599-1607.

[4]尹建华.自拟健脾防瘤方预防结直肠腺瘤术后复发的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2012.

[5]莫荔荔.加味资生颗粒联合肠镜下EMR术治疗大肠腺瘤的临床研究[D].南宁：广西中医药大学，2017.

[6]黄广文，周正，黎丽和.益气健脾活血化瘀法对腺瘤性大肠息肉内镜切除后复发的疗效观察[J].深圳中西医结合杂志，2018，28（9）：42-44.

[7]梁一飞.加减乌梅丸对经内镜下治疗后大肠腺瘤防治作用的临床观察[D].北京：北京中医药大学，2018.

[8]韦艳碧.阳和汤防治结肠腺瘤性息肉再发80例疗效观察[J].四川中医，2014，32（9）：101-102.

[9]方美花，李静波，周勇，等.健脾清肠方对结直肠腺瘤切除术后复发的影响[J].南京中医药大学学报，2018，34（1）：50-53.

[10]杨婷.黄连解毒汤加减对抑制湿热下注型肠覃术后复发的临床研究[D].长沙：湖南中医药大学，2017.

[11]张凌云.“乌梅丸”加减预防结肠腺瘤术后复发及癌变的临床疗效观察[D].南京：南京中医药大学，2017.

[12]张凤敏，卢晓敏，胡庆昌.培土生金法预防大肠息肉复发的临床研究[J].中国中西医结合消化杂志，2015，23（5）：342-344.

[13]李兵.健脾活血解毒方防治大肠腺瘤性息肉复发疗效观察[D].南宁：广西中医药大学，2017.

[14]王悦.健脾化瘀汤预防结直肠腺瘤复发及复发相关因素的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2018.

[15]袁广众.乌梅丸加减预防大肠腺瘤内镜下切除术后复发的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2017.

[16]赵喜颖.基于“治未病”理论腺瘤性大肠息肉中医防治的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2012.

[17]Calderwood AH，Baron JA，Mott LA，et al.No Evidence for Posttreatment Effects of Vitamin D and Calcium Supplementation on Risk of Colorectal Adenomas in a Randomized Trial[J].Cancer Prev Res（Phila），2019，12（5）：295-304.

[18]Hauptman N，Botjani E，lajpah M，et al.Bioinformatics Analysis Reveals Most Prominent Gene Candidates to Distinguish Colorectal Adenoma from Adenocarcinoma[J].Biomed Res Int，2018，2018：9416515.

[19]Hodge R，Mandle HB，Ray S，et al.Effects of Supplemental Calcium and Vitamin D on Expression of Toll-Like Receptors and Phospho-IKKα/β in the Normal Rectal Mucosa of Colorectal Adenoma Patients[J].Cancer Prev Res（Phila），2018，11（11）：707-716.

[20]Lee D，Jung KU，Kim HO，et al.Association between oral health and colorectal adenoma in a screening population[J].Medicine（Baltimore），2018，97（37）：e12244.

[21]Mujtaba S，Bostick RM.Differences in risk factor-colorectal adenoma associations according to non-steroidal anti-inflammatory drug use[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2018，30（11）：1318-1326.

[22]Wallace L，Cherian AM，Adamson P，et al.Comparison of Pre-and Post-translational Expressions of COXIV-1 and MT-ATPase 6 Genes in Colorectal Adenoma-Carcinoma Tissues[J].J Carcinog Mutagen，2018，9（2）：2157-2158.

[23]Zhao Z，Yin Z，Hang Z，et al.Association between red and processed meat intake and colorectal adenoma incidence and recurrence：a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget，2018，9（64）：32373-32382.

（2019-06-24收稿 責任编辑：杨觉雄）