中医药治疗手足综合征随机对照试验的Meta分析

黎鹏 程永婷

摘要 目的：评价中医药治疗手足综合征的疗效。方法：计算机检索2007年1月1日至2019年1月1日国内外发表的关于中医药治疗HFS的临床随机对照研究文献，根据Cochrane Handbook 5.0版有关随机对照试验的质量评价标准，对纳入的研究进行方法学质量评价，并采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果：共纳入12篇文献，总的比较研究间存在较大异质（I2=83.1%，P=0.00），敏感性分析结果显示1篇文献的研究结果与其他文献存在较大异质性;将所剩余11篇文献按引起HFS的不同因素，分为卡培他滨、靶向治疗、化疗或靶向治疗3个亚组进行Meta分析，结果显示虽然合并Meta分析显示各研究间仍存在较大异质性（I2=73.4%，P=0.000）;但是卡培他滨亚组（I2=31.6%，P=0.232）、靶向治疗亚组（I2=40.5%，P=0.151）、化疗或靶向治疗亚组（I2=47.3%，P=0.150）各亚组间不存在大的异质性，且各亚组实验组与对照组间差异有统计学意义（P<0.01）。结论：中医药治疗HFS有效，且总有效率要优于单纯西药治疗;对于不同发生机制的HFS在临床治疗或研究中要区分治疗或研究。

关键词 手足综合征;发病机制;卡培他滨;靶向治疗;化疗;中医药治疗;随机对照实验;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of hand-foot syndrome （HFS）. Methods：The related clinical randomized controlled trials of traditional Chinese medicine in the treatment of HFS that published from Janunary 1， 2007 to Janunary 1， 2019 were retrieved by computer. The quality of the randomized controlled trials was evaluated according to the quality evaluation criteria for randomized controlled trials in the Cochrane Handbook version 5.0， and meta-analysis was performed using Stata 12.0 software. Results：A total of 12 articles were included， there was a large heterogeneity in the total studies （I2=83.1%， P=0.00）. The results of sensitivity analysis showed that one paper were highly heterogeneous with others. The remaining 11 papers were divided into three subgroups of capecitabine， targeted therapy， chemotherapy or targeted therapy according to the different factors causing HFS. The results showed that there was a large heterogeneity between the studies （I2=73.4%， P=0.000）， but the capecitabine subgroup （I2=31.6%，P=0.232）， targeted therapy subgroup （I2=40.5%， P=0.151） chemotherapy or targeted therapy subgroup （I2=47.3%， P=0.150） had no large heterogeneity and the differences between the observation groups and the control groups in the three subgroups were statistically significant （ P<0.01）. Conclusion：Traditional Chinese medicine is effective in the treatment of HFS， and the total effective rate is better than that of western medicine alone. For different mechanisms of HFS， different treatments or researches should be done in clinical treatment or researches.

Keywords Hand foot syndrome; Pathogenesis; Capecitabine; Targeted therapy; Chemotherapy; Traditional Chinese medicine treatment; Randomized controlled trial; Meta analysis

中圖分类号：R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.009

手足综合征（Hand-foot Syndrome，HFS或Hand-foot Skin Reaction，HFSR）也称为掌足红肿，是化疗药物最常见的皮肤毒性反应，发病率为6% ～64%不等[1]。目前其发病机制尚不能明确。临床主要症状为麻木不适、疼痛、掌跖红斑和水肿，甚则糜烂溃疡。HFS的发生对患者的生命质量有着严重的不良影响，临床上最有效的处理方式就是中断、延迟化疗或降低剂量强度，但同时也影响了肿瘤治疗的效果。现代医学对于HFS的防治虽有诸多手段，但疗效欠佳，相比之下，中医药领域对于HFS的防治也有诸多进展。为了了解目前中医药治疗HFS疗效的研究现状，本研究运用Meta分析的方法对最新相关研究进行合理评价，并希望以此对指导手足综合征的临床实践有所价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中文数据库包括：维普数据库（VIP）、万方数据库、中文期刊网全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献光盘数据库（CBM DISC）、中国优秀博硕士学位论文全文数据库（CMFD）;外文数据库包括：PubMed、Medline、The National Library of Medicine、Cochrane Library。文献检索通过关键词联合自由词共同检索，中文库检索中采用手足综合征、HFS、HFSR、手足皮肤反应等检索词;并且不采用“随机对照试验及“中西医结合”等检索词，以防止检索不全;英文库以Hand foot syndrome（HFS）、Hand-foot skin reaction（HFSR）、Palmar-plantarerythrodys esthesia syndrome（PPES）为检索词。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 研究设计类型为随机对照研究。

1.2.2 研究对象 2007年1月1日至2019年1月1日发表于国内外医学期刊的有关中医药或中西医结合治疗手足综合征的临床随机对照研究文献。

1.2.3 干预措施 实验组选取中药制剂进行干预;用药途径为外用、口服或口服加外用，联合或不联合其他阳性药物，对照组不加中药制剂干预，给与安慰剂或其他阳性药物。

1.2.4 质量评价标准 根据Cochrane Handbook 5.0版有关随机对照试验的质量评价标准，以评价纳入研究的方法学质量[2]。

1.3 排除标准 文献为非随机对照研究，重复性文献，实验设计缺陷或实验数据缺失者。

1.4 诊断标准 为恶性肿瘤患者接受化疗或靶向治疗后，参照手足综合征NCI分级标准，确诊为手足综合征。具体为：一级：轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑），伴感觉异常（如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动。二级：红斑、肿胀、脱屑、疼痛等皮肤改变，轻度影响日常生活，皮肤表面完整;三级：溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，有明显活动性组织破坏（如水疱、出血、水肿等）[3]。

1.5 资料提取 按照本研究所制定的纳入标准，对检出文献进行筛选：由2名研究人员分别检索、筛选、收集文献，并相互对照，如有不同，则需要请第三人裁决判定;如果一个研究或试验被不同文献多次报道，则纳入报道最为详细的一篇。然后整理并记录所筛选文献中的关键数据，所提取的数据包括：研究特征、设计方案、受试对象、干预措施、结局指标等内容。

1.6 统计分析

1.6.1 异质性检验及效应模型的选择 Meta分析采用Stata 12.0软件，同时采用意向性分析的方法处理数据。应用固定效应模型对于统计学同质性明显（P>0.10，I2<50%）的研究进行Meta分析。对于统计学异质性明显（P<0.10，I2>50%）的研究，首先进行异质性分析;如果不能明确引起异质性的原因，继而选取随机效应模型对异质性明显的研究进行Meta分析。连续性变量采用均数差（MD）和95%CI表示效应量的大小，分类变量采用相对危险度（RR）和95%CI表示效应量的大小。

1.6.2 敏感性分析 本研究采用变换固定效应模型和随机效应模型，通过效应量RE和FE之间的变换、RR和OR的变换、MD和SMD的变换方法进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 见图1。

2.2 纳入研究表 见表1。

共纳入12个临床随机对照研究（RCTs）[4-15]，各个研究对于病例年龄、性别、病情、病程等一般情况均做了一般表述，都明确说明治疗前基线均衡，有可比性。其中1个RCTs为多中心临床实验，3个RCTs采用了双盲法。12篇文献汇总，其中6篇文献明确研究对象为卡培他滨用药后所发生的HFS病例，3篇文献明确研究对象为靶向治疗后所发生的HFS病例，另外3篇文献中未明确提及導致HFS发生的因素，只提及与化疗或靶向治疗相关。干预措施反面，观察组均给予中药方剂内服或外用，对照组中多运用维生素B6做对照（7篇文献），也有运用安慰剂、基质油膏或自制生理盐水配制外用剂做对照（3篇文献），各纳入研究基本情况见表1。

2.3 总有效率的Meta分析 本研究对纳入的中医药治疗手足综合征的RCTs进行了Meta分析，结果显示所纳入各研究间异质性明显（I2=83.1%，P=0.00），故进行敏感性分析，结果显示1篇文献（娄彦妮2013）的研究结果与其他文献存在较大异质性。见图2。

而且，由于各RCTs中引起HFS的因素不尽相同，导致HFS发生的机制也不一样，那么干预措施所产生的疗效也会有差异，这也可能是导致各研究间存在较大异质性的原因;因此，我们进一步将所剩余11篇文献按文献中提及的引起HFS的不同因素，分为卡培他滨、靶向治疗、化疗或靶向治疗3个亚组进行Meta分析，结果显示虽然合并Meta分析显示个研究间仍存在较大异质性（I2=73.4%，P=0.000）;但是卡培他滨亚组（I2=31.6%，P=0.232）、靶向治疗亚组（I2=40.5%，P=0.151）、化疗或靶向治疗亚组（I2=47.3%，P=0.150）各亚组间不存在大的异质性，且3个亚组各亚组实验组与对照组间差异有统计学意义（P<0.01）。见图3。

3 讨论

本研究共纳入12篇文献，所纳入文献中，低质量文献占绝大多数，总体来看Meta分析的文献质量较低，这也提示我们今后中医药治疗HFS的相关临床研究应进一步从设计上严格要求，譬如：随机方法和随机序列的产生方法要明确;尽可能详细表述随机分配的隐藏、盲法的运用等，对于失访病例的处理、ITT分析等也要重视;并且制定完备的研究计划书，科学设计、严格执行、客观分析，保证研究结果的可靠性。

将12篇文献综合进行Meta分析过程中，我们发现各研究间存在较大异质性，进一步敏感性分析结果显示，异质性来源可能与其中一篇文献（娄彦妮2013）相关，综合比较该篇文献与其他RCTs的区别，导致其较大异质性的原因可能与其干预措施的设立有关，相比于其他研究，此项研究是唯一将对照组干预措施设置成安慰剂的RCTs，这导致了其实验组与对照组有效率出现较大差异，从而带来了研究结果与其他研究存在较大差异。

我们进一步将所剩余11篇文献按文献中提及的引起HFS的不同因素，分为卡培他滨、靶向治疗、化疗或靶向治疗3个亚组进行Meta分析，结果显示在3个亚组中，实验组与对照组间差异有统计学意义。这说明中医药治疗HFS有效，且总的有效率要优于单纯西药治疗;这提示我们在今后HFS的治疗中，中医药的治疗方案可以作为治疗选择或联合的方向。

同时，我们也发现，中医药在处理不同因素导致的HFS时，其有效率并不相同;这是由于化疗相关HFS与靶向药物相关HFS在发病机制上的不同[16];说明了对于不同发生机制的HFS在治疗措施的选择上会不同，在今后HFS相关的临床研究中要将不同发生机制的HFS病例分开研究，以便更为准确的为临床提供HFS的治疗依据。

最终的发表偏倚分析中提示存在发表偏倚，除了一般原因外：比如：阳性研究与阴性研究发表的差异可能导致偏倚的产生;还有就是关于中医药治疗HFS的科学研究还不够，这就要求设计更为规范的大样本、多中心、随机双盲对照研究进一步证实。

参考文献

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（2019-06-17收稿 责任编辑：徐颖）