清火滴丸的制备工艺研究

武倩 王静 周亚丹 刘天琪 刘喜纲

【摘 要】 目的：制备清火滴丸并优化清火滴丸的制备工艺。方法：大青叶采用水提醇沉法，大黄采用离子交换树脂法，将二味药材提取物与石膏和薄荷脑按照处方比例混合，以聚乙二醇-6000为基质，制备滴丸。以滴丸的重量差异，溶散时限和圆整度为评价指标，单因素考察药物与基质配比、滴距、滴速、冷凝温度等对工艺的影响，并采用正交设计优化滴丸制备工艺。结果：最佳的成型工艺为：药物与基质配比为1∶4，滴距为20cm，滴速为20d/min，制备的滴丸溶散时限平均为199.7S，丸重差异平均为 2.78%，圆整度较好，色泽均匀，载药量为20%。结论：该制备工艺合理可行，易于制备，所制得的滴丸符合《中国药典》要求。

【关键词】 滴丸;清火片;制备

【中图分类号】R284.1 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）6-0029-04

Abstract：Objective Extracting Daqingye， rhubarb and other medicinal materials to prepare clear fire dropping pills， and optimizing the preparation process of Qinghuo dropping pills， thus solving the shortcomings of Qinghuo tablets.Methods The Daqingye medicinal material was extracted by water extraction and alcohol precipitation， and the rhubarb medicinal was extracted by an ion exchange resin method， and the obtained extract was dried. The medicinal material extract were mixed with gypsum and menthol according to the prescription ratio， and using polyethylene glycol-6000 as a substrate to prepare the dropping pills. Taking the weight difference of the dropping pills， the dissolution time limit and the roundness as the evaluation indexes， drug-matrix ratio， dropping distance， dropping speed and the condensation temperature on the process were investigated by single factor.The orthogonal design is used to optimize the preparation process of the dropping pills. Results The optimal conditions were as follows：1∶5 for drug-matrix ratio， 20 cm for dropping distance， 20 drops /min for dropping speed. The dissolution time of the dropping pills averaged were 199.7S， the average weight difference was 2.78%， the roundness was good， the color was uniform， and the drug loading was 20%. Roundness is better， uniform color， drug content of 20%. Conclusion The preparation process is reasonable and feasible，and the prepared dropping pills are in accordance with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia.

Key words：Dripping pill;Qinghuo tablet;Preparation

清火片由大青叶、大黄、石膏、薄荷脑4味药物组成[1]，具有清热泻火、通便之功效，临床常用于治疗咽喉肿痛，牙痛，头目眩晕，口鼻生疮，风火目赤，大便不通[2]。部颁标准中的制备工艺为：将大青叶提取得到浸膏，再与大黄、石膏粉混匀，干燥后，粉碎成细粉，制粒、压片即得。文献报道按照此工艺制备得到的颗粒较硬，尾料较多，收率较低，制备的片剂片面斑点较多，崩解时限较长[3]，同时存在服用量大，每次6片，影响其临床疗效和患者顺应性。将其進行剂型改进滴丸具有起效快，制备工艺简单，易于控制等优点[4-5]。

制备滴丸时，需要将药物提取精制得到有效成分或有效部位，使制备的滴丸成分明确，质量易于控制。清火片处方中量最大的是大青叶，其次是大黄，石膏和薄荷油量较少，本研究拟将清火片中大黄和大青叶提取后，与其余药物混合加入基质，制备清火滴丸后，达到减少服用量，崩解、快速起效的目的。将药物制备成滴丸后，携带方便，稳定性提高。文章以聚乙二醇为基质，以丸重差异、溶解时限和圆整度为指标，在单因素考察的基础上，采用正交设计优化制备工艺，为清火滴丸的研究提供依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器 DWJ-2000S5多功能滴丸实验机（烟台百药泰中药科技有限公司）;LGL-22D型冷冻干燥机（北京四环科学仪器厂有限公司）;JA2003电子天平（上海精科天平）;SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）;N-1100型旋转蒸发仪（上海爱郎仪器有限公司）;ZBS-6B智能崩解试验仪（天津大学无线电厂）;ZDHW调温电热套（北京中兴伟业仪器有限公司）;LGL-22D型冷冻干燥机（北京四环科学仪器厂有限公司）

1.2 材料 大青叶、大黄、石膏、薄荷脑购自同仁堂;聚乙二醇-6000（PEG-6000，天津市佳兴化工玻璃仪器工贸有限公司）;DY-201-100硅油（药用级，山东大易化工有限公司）

2 方法与结果

2.1 药物提取物的制备 将大黄药材用10倍量的30%乙醇浸泡，加热回流提取3次，第1次1h，第2、3次分别为0.5h，将提取液合并，减压回收乙醇，得到浓缩液。将浓缩液用4% NaOH调pH到10，按照一定的流速过处理好的阴离子交换树脂柱，用去蒸馏水洗至流出液呈中性，再用2mol/L的盐酸酸化，用10倍量体积的95%乙醇洗脱，回收乙醇，将析出的沉淀过滤，50℃以下干燥，得黄棕色粉末[6]。主要含有五种大黄蒽醌，含量为54.3%，出膏率为0.8%。

将大青叶加水煎煮2次，第1次14倍量水提取2h，第2次12倍量水提取1h，合并煎液并浓缩。加入约3倍量的95%乙醇，使药液中的乙醇含量达到70%，放置12～24h，滤过。滤液减压回收乙醇，冷藏4～8h后滤除析出的沉淀。将滤液冷冻干燥得棕褐色粉末。每40g出膏约6g，出膏率为15%。

按照处方剂量比例称取大青叶400g，大黄100g，石膏50g，薄荷脑0.65g比例混合得到混合提取物。

2.2 清火滴丸的制备工艺[7-8]2.2.1 主药与基质的配比 實验选用PEG-6000为基质，将药物与基质按照不同的比例混合制备滴丸，其他条件固定（冷凝液8℃，滴距15cm，油浴温度80℃，滴速15d/min），以滴丸的圆整度、溶散时限作为考察指标，采用5分评分制[9]（按圆整度好坏，由不圆至圆整分别记为1～5分）。由表1可知，随着药物与基质比例的增加，载药量减少，溶散时限逐渐增加。通过对比圆整度发现，不同基质比的滴丸差异不大。基质比为1∶3时圆整度稍差，考虑到载药量和服用量的问题，选择药物与基质配比为1∶4。

2.2.2 滴速 滴速是影响滴丸成型的因素。因实验中药液较粘稠，在滴丸剂选择最大滴速为25d/min时产生粘连现象。因此选择10，15，20d/min滴速，固定其他条件，以圆整度、溶解时限为评价指标，制备滴丸。由表2可知，滴速在15d/min时滴丸的圆整度最佳;滴速在20d/min时，溶解时限最短，可能是因为直径较小，崩解较快，但由于圆整度较差，因此选择15d/min。

2.2.3 滴距 滴距主要影响滴丸的圆整度。选择3个水平10、15、20cm， 固定其他条件，以圆整度为评价指标。由表3可知，滴距在15cm时，滴丸的圆整度最佳。

2.2.4 冷凝液温度 冷凝液温度会影响滴丸的成型和圆整度。选择3个水平5、8、10℃，固定其他条件，以圆整度和溶散时限为评价指标。由表4可知，当冷凝温度为8℃时，溶散时限和圆整度均为最佳。

2.3 滴丸制备工艺的正交试验优化[10-11]2.3.1 因素水平确定 在单因素考察的基础上，选取对滴丸成型影响较大的3个因素：主药与基质比（A）、滴距（B）、滴速（C），每个因素取3个水平，利用L9（34）进行正交设计。见表5。

2.3.2 正交实验设计 采用正交实验对滴丸的工艺进一步优化，以溶散时限（Y1）、重量差异（Y2）、圆整度（Y3）为评价指标，采用综合评分法来评价滴丸的质量，综合评分公式如下。

综合评分=100×Y1min/Y1i ×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2

由表6、7正交实验结果可知，影响清火滴丸成型的主要因素是主药与基质的配比，对滴丸的质量有显著性影响。各因素对滴丸质量的影响大小顺序为A>B>C，其中A影响最显著。因此确定其最佳工艺为A2B3C3， 即当药物与基质比例为1∶4，滴距为20cm，滴速为20d/min时，制备的滴丸质量外观良好，圆整度、丸重差异、溶散时限最优。

2.4 工艺验证[12] 按上述最佳工艺条件制备3批滴丸，对其溶散时限，丸重差异，圆整度进行评价测定，结果如图8显示，各项均符合2015年《中国药典》第四部的规定，说明此工艺重现性良好，可行。

3 讨论

针对清火片崩解慢，起效慢等缺点，将清火片改变剂型制备成滴丸。影响滴丸质量的因素有主药、基质、药物与基质比例、滴径、滴速、滴距等因素相互影响，综合考虑，才可保证滴丸的成型工艺。其中在药物的提取方面，采用水提取大青叶时所得的提取物较多，出膏率大，提取物与基质混合不均匀，影响滴丸的质量。为了减少出膏率，采用水提醇沉法对大青叶精制，减少出膏率，提高载药量。干燥方面，干燥提取物时采用热烘干法，但由于提取液中含糖量较高，易造成干燥时间长，脱水不完全等问题。且将干燥物研磨成细粉时，与空气接触时间长，粉末易吸收空气中水分结块，使其不能均匀的分散在基质中，影响下一步滴丸的制备。故将药材提取物冷冻干燥，并放置于干燥器内，防止结块。

本实验以溶散时限，丸重差异，圆整度为评价指标，单因素考察滴速、滴距、冷凝液的温度、药物与基质配比等影响滴丸成型的因素，并采用正交设计实验和综合评分法，全面评价滴丸的成型情况。以PEG-6000为基质，药物与基质比例为1∶4，滴距为20cm，滴速为20d/min，冷凝温度为8℃。滴丸溶散时限，丸重差异，圆整度均符合《中国药典》（2015版）的要求。该制备工艺简单、稳定、有效，可以用于清火滴丸的制备。实验通过将清火片改为清火滴丸，解决了清火片存在的崩解慢等问题，并提高了药物的溶出速度和生物利用度。

参考文献

[1]许苗苗，王舒懿，张鑫，等.HPLC-FLD法测定清火片中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚[J].现代药物与临床，2018，33（12）：3107-3111.

[2]董自艳，王绪，杨松涛.清火片的质量控制研究综述[J].医药前沿，2012（22）：345-346.

[3]魏玉安.清火片中主要成分的薄层鉴别[J].华西药学杂志，2003，18（3）：233.

[4]曲韵智.以现代科技手段促进滴丸剂产业的科学发展[J].中国医药技术经济与管理，2010（12）：55-57.

[5]翁蓓，张岩.中药滴丸剂的研究进展[J].天津药学，2013，25（2）：50-52.

[6]刘喜纲，常金花，王汝兴，等.大黄总蒽醌的提取精制工艺研究[J].中国医院药学杂志，2015，35（15）：1366-1371.

[7]杨静，苏强，刘恩荔，等.党参多糖滴丸成型工艺的研究[J].山西医科大学学报，2010，41（3）：231-233.

[8]张炜，魏燕，马守江.复方川芎滴丸制备工艺再探讨[J].药学实践杂志，2015，33（1）：60-62.

[9]刘辉，邓莉，王盟，等.牙疼舒滴丸的制备及含量测定[J].国际中医中药杂志，201537（8）：728-730.

[10]杨培民，倪健，曹广尚，等.重楼克感滴丸成型工艺[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（15）：18-20.

[11]宋凤兰，潘育方，侯冬枝，等.葛根总黄酮滴丸的制备与溶出度研究[J].中草药，2014，45（9）：1252-1256.

[12]宋玲，胡拥军，李绍婷，等.西罗莫司滴丸的研制及其体外性质考察[J].中国药师，2014，17（9）：1466-1469.

（收稿日期：2019-12-27 编辑：陶希睿）