临床药师参与解决肿瘤患者个体化用药问题的实践*

唐慕菲，潘希丁

南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药学部，南京210006

药物不良反应以及药源性损害的多发，促成了研究药物对人体疗效和毒副反应的新兴学科，即临床药学[1]。随着社会的发展与临床药学的进步，临床药师在医院药学中的作用越来越重要。肿瘤病种多，相关国内外临床指南更新速度快，同时化疗药物的不良反应多见，临床用药繁杂。这种特殊性对临床药师在肿瘤内科的工作形成严峻的挑战。临床药师应运用自身专业知识，仔细分析肿瘤患者病情，与医护人员沟通交流，提出更适宜的个体化用药建议，优化药物的治疗效果。

1 临床药师参与解决的病例

1.1 关注肿瘤患者的基础疾病

病例1：患者，女，盆腔浆液性腺癌IV 期。既往有基础疾病高血压（极高危）。入院后，肝酶升高，医嘱开具“5% GS 250 mL+异甘草酸镁注射液200 mg ivgtt qd”行保肝治疗。入院第5 日，患者血压高达200/100 mmHg，并出现头晕、头痛症状。临床药师了解到患者此前规律服用降压药物，且血压控制良好。对此，药师怀疑患者血压升高可能与异甘草酸镁有关。异甘草酸镁为新一代甘草酸制剂，有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜和细胞器的作用[2]。然而甘草酸制剂有效成分作用于皮质激素受体，可能出现盐皮质激素样作用，引起血压升高[3]。该药说明书指出，禁用于未能控制的重度高血压患者。临床药师与医师沟通，建议换用其他种类保肝药物，如解毒抗氧化类、肝细胞膜保护剂类或降酶类等。依照药师建议，医生停用了异甘草酸镁，改用注射用还原型谷胱甘肽及双环醇片作保肝治疗，并每日及时监测患者血压，后头晕头痛症状消失，血压基本恢复正常。

病例2：患者，男，左下肺腺癌IV 期。入院查乙型病毒肝炎血清标志物（HBVM），示乙肝病毒表面抗原（HBsAg）（+），乙肝病毒表面抗原抗体（抗HBs）（-），乙肝病毒e 抗原（HBeAg）（-），乙肝病毒e 抗体（抗HBe）（+），乙肝病毒核心抗原抗体（HBc）（+）。患者拟行PC（培美曲塞+顺铂）方案化疗。

据统计，我国HBV 无症状携带者及乙肝患者均居世界前列，在2016 年末已达1 亿[4]。而高达60%的肿瘤伴乙肝患者在接受化疗时会出现HBV 再激活[5]。《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识》[6]指出，HBsAg 阳性的肿瘤患者若应用细胞毒性药物治疗，在治疗期间或治疗后，有20%～50%可发生不同程度的HBV-DNA 载量升高，部分患者可能发生转氨酶升高和黄疸，重者可发生暴发性肝功能衰竭，甚至死亡。无论HBsAg 携带者HBV-DNA 载量如何，在应用细胞毒性药物治疗前2～4 周均宜应用核苷（酸）类似物（NAs）预防治疗。在化疗停止后，根据患者病情决定NAs 停药时间。恩替卡韦高效抗病毒且耐药率低，能有效预防HBV 再激活[7]。因此，临床药师向医师建议加用抗HBV 药物 “恩替卡韦片0.5 mg po qd”，医师予以采纳。

1.2 关注肿瘤患者并发症的预防

病例3：患者，男，右肺腺癌术后IV 期伴肾上腺转移。身高178 cm，体重64 kg，体质指数20.2[体重（kg）/身高（m2）]。入院当日查血常规，示血小板计数497×109/L，白细胞计数6.54×109/L，血红蛋白90 g·L-1。其中血小板计数显著高于正常值350×109/L。

静脉血栓栓塞症（VTE）作为肿瘤的并发症，是导致肿瘤患者死亡的重要原因，其发生率为4%～20%。肿瘤患者发生VTE 的风险比非肿瘤患者高4.1 倍[8]。《NCCN 指南：肿瘤相关性静脉血栓栓塞症，V1.2019》与《肿瘤相关静脉血栓栓塞的预防与治疗中国专家指南（2019 版）》[9]均指出，对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤患者（或疑似肿瘤患者），若患者活动量不能减少VTE 的危险（例如卧床）或属于VTE 高危患者，则应进行预防性抗凝治疗，且vgd 贯穿于整个住院期间。对于肿瘤患者VTE 的风险评估，指南推荐Khorana 评分原则[10]，见表1。根据此原则，若评分总计≥3 分，则为血栓高危风险，发生VTE 的概率为7.1%～41%。该患者VTE 风险评分3 分，为高危风险，宜皮下注射低分子肝素钠4000 IU qd，预防VTE，以保障患者安全。

表1 Khorana 化疗相关VTE 风险预测评分

1.3 关注抗肿瘤药物不良反应

病例4：患者，女，69 岁，结肠癌术后伴肝转移。有高血压病史3 年，长期使用“缬沙坦氢氯噻嗪片1片（80/12.5 mg）po qd”降压，血压控制良好。入院予以“甲磺酸阿帕替尼片250 mg po qd”抗肿瘤治疗约2 周，血压控制不佳，最高180/100 mmHg，头晕头痛症状明显，查尿常规示尿蛋白为1+。医嘱停用缬沙坦氢氯噻嗪片，换用贝那普利片5 mg po qd 控制血压未果，又使用硝苯地平片10 mg 降压，但效果未显，血压达170/95 mmHg，头晕头痛症状无显著改善。

甲磺酸阿帕替尼片作为口服酪氨酸激酶受体抑制剂，是抗肿瘤血管生成的靶向药物，其常引起继发性高血压，或加重患者原有高血压病情。过高的血压不仅增加患者心血管事件发生的风险，而且会导致靶向治疗药物的停用，影响肿瘤的治疗。目前，抗血管生成药引起高血压的机制尚不明确。文献报道，抗血管生成药能影响血管内皮生长因子（VEGF）表达，使肾功能受损而导致肾性蛋白尿。此外也可能引起肾血栓性微血管病，使高血压加重[10]。因此，在处理阿帕替尼导致的高血压时，应同时考虑对肾脏的保护。《中国高血压防治指南（2010 版）》指出，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物除有降压作用外，还有降低蛋白尿的作用，对于高血压伴肾脏疾病、尤其有蛋白尿患者，应作为首选治疗药物。

对于该患者的降压药物应用，临床药师认为，由于患者尿蛋白1+，根据“指南”，应首选ACEI 类或ARB 类药物比较合适。该患者既往3 年一直服用ARB 类药物复合制剂（缬沙坦氢氯噻嗪片），并未长期服用ACEI 类药物。与ACEI 类药物相比，ARB 类药物更容易引起干咳的不良反应。考虑到患者对长期服用ACEI 类药物是否耐受未知，且患者改服ACEI 类药物贝那普利后降压效果不佳，故选ARB 类药物降压更合适。此外，阿帕替尼主要由CYP3A4 代谢，且对CYP3A4 和CYP2C9 有较强的抑制作用。因此在选择降压药物时，应考虑到其与阿帕替尼之间可能产生的药物相互作用。降压药物需对CYP3A4无抑制或诱导作用，以避免影响阿帕替尼的代谢。同时，降压药物也应不通过CYP3A4 和CYP2C9 代谢，以免降压效果受到阿帕替尼的影响。

随后，临床药师对常用的ARB 类药物代谢途径和对CYP3A4 抑制作用进行了研析。发现缬沙坦与奥美沙坦既不通过CYP3A4 和CYP2C9 代谢，也对CYP3A4 无抑制作用（见表2）。患者既往服用缬沙坦氢氯噻嗪效果不佳，有循证医学表明：随机、双盲、多中心研究纳入了500 名患者，对比奥美沙坦酯20 mg,氯沙坦钾50 mg，缬沙坦80 mg，厄贝沙坦150 mg 的降压效果，结果表明，奥美沙坦酯降压幅度明显大于其他ARB 类药物[11]。因此临床药师认为，该患者选用奥美沙坦酯最为合适。此外，医嘱中加用钙离子拮抗剂（CCB）类药物硝苯地平降压也不适宜。CCB 类药物如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平，不仅通过CYP3A4 代谢，也是CYP3A4 的弱抑制剂（见表2），其可能与阿帕替尼存在相互作用。另有研究表明，硝苯地平能通过缓激肽B2 受体激活蛋白激酶C，引起VEGF 分泌增加，故对于抗VEGF类靶向药物导致的高血压不建议使用硝苯地平[12]。综上比对，临床药师建议使用奥美沙坦酯片降压治疗，必要时可联合应用小剂量的利尿剂。经过与医师讨论，最终患者降压药调整为奥美沙坦酯片联合氢氯噻嗪片，血压降至140/80 mmHg 左右。患者为老年人，此血压达到降压目标值。

表2 常见ARB 类和CCB 类药物代谢途径及对CYP3A4 抑制作用

2 小 结

随着临床药师参与临床合理用药的深入，医患对其需求越来越迫切。在这样的大环境下，临床药师应充分发挥作用，加强自身专业知识的积累，掌握肿瘤相关治疗“指南”，以适应肿瘤患者基础疾病多、并发症多、药物不良反应多及用药种类多的特点。惟有如此，临床药师才能真正切入肿瘤患者的治疗过程，为临床提供药学专业方面的支持，保证患者的合理用药、安全用药和个体化用药。