放射性心肌损伤患者的心肌纤维化指标与cTnⅠ水平的变化

马楠，李向旭，胡建平， 张鹏， 刘春丽，李潜

(1.河南省医学科学院，河南 郑州 450000；2.河南省医学会，河南 郑州 450000；3.河南省肿瘤医院，河南 郑州 450008)

胸部放射治疗是乳腺癌、食管癌、肺癌和纵隔淋巴瘤等恶性肿瘤的主要治疗措施之一，导致位于纵隔的心脏不可避免地受到放射治疗的影响，引起不同程度的心肌损伤，特别是随着放疗技术的改进和大剂量放疗的应用，恶性肿瘤患者的生存期有所延长，迟发性放射性心脏损伤问题变得尤为突出[1]，并且随着病情发展，会进一步导致心肌细胞肌原纤维裂解丢失、胶原水平提高以及心肌纤维化等，甚至发生扩张型心肌病、充血性心力衰竭等严重后果，降低化疗患者的生存质量[2]。因此，早期监测胸部放疗致心脏损害尤为重要。肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)是调节心肌收缩的重要蛋白，其中cTnⅠ是目前临床诊断心肌损伤坏死的常用血清生化指标[3]。本研究探讨放射性心肌损伤患者心肌纤维化指标与cTnⅠ的变化，为早期检测提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取2018年1月至2019年12月在河南省肿瘤医院接受胸部放疗的42例恶性肿瘤患者作为研究对象，均经CT、MRI等影像学检查以及病理活检确诊，首次接受放疗治疗，且签署知情同意书，排除患有严重心肺原发疾病、其他恶性肿瘤、肝肾功能严重异常、存在放疗禁忌、认知障碍以及交流障碍等患者。其中男29例，女13例，年龄20～62岁，平均(45.23±8.63)岁，疾病类型包括肺癌22例，食管癌15例，纵膈肿瘤5例。本研究通过河南省肿瘤医院医学伦理委员会审批。

1.2 放疗方法患者接受三维适形放疗或调强放疗技术治疗，首先应用CT对放疗靶区进行确定，然后使用6 MV-X线直线加速器常规照射，每次2 Gy，每周5次，连续放疗6周，总剂量在50～60 Gy。

1.3 观察指标(1)心肌纤维化指标。在放射治疗前2 d、半程放疗后以及全程放疗后采用ELISA法检测患者血清结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)水平，采用放射免疫法检测血清层黏连蛋白(laminin，LN)和透明质酸(hyaluronan，HA)水平。(2)cTnⅠ指标。在接受放射治疗前2 d、半程放疗后以及全程放疗后采用免疫荧光层析法检测患者血清cTnⅠ水平。

2 结果

2.1 放疗各时间点心肌纤维化指标和cTnⅠ的水平变化放疗各时间点的心肌纤维化指标和cTnⅠ水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。半程放疗后和全程放疗后血清CTGF、TGF-β1、LN、HA以及cTnⅠ水平均高于放射治疗前2 d，全程放疗后上述血清心肌纤维化指标和cTnⅠ水平均高于半程放疗后，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 放疗各时间点心肌纤维化指标和cTnⅠ的水平变化

2.2 放疗后心肌纤维化指标和cTnⅠ的相关性分析半程放疗后和全程放疗后，血清CTGF、TGF-β1、LN、HA心肌纤维化指标均与cTnⅠ呈正相关关系(均P<0.05)。见表2。

表2 放疗后心肌纤维化指标和cTnⅠ的相关性分析

3 讨论

放疗技术作为治疗恶性肿瘤的重要方式。近年来随着肿瘤放疗技术的不断发展以及硬件设备的不断更新，恶性肿瘤的放疗成功率也有显著提高，患者无症状生存期得到有效延长[4]。但是肺癌、食管癌以及纵隔肿瘤等恶性肿瘤的胸部放疗会对心脏造成影响，以往认为心脏对于放射线具有较强的抵抗力和耐受力[5]。但是近年来研究表明心脏的抗辐射性并不高，胸部放疗在杀伤肿瘤细胞的同时，还会引起不同程度的心肌损伤和心脏毒性，进而导致心功能异常，加重心脏损害，严重影响患者预后，故早期检出这种损害并给予针对性保护和治疗具有重要意义[6]。

心肌纤维化是放射性心肌损伤突出的一种临床表现，放疗会诱发心肌毛细血管的损伤，造成微循环障碍，同时还会引起心肌细胞损伤导致其空泡样变，随着放疗时间延长，加快心肌纤维化过程，并可发展为不可逆的心肌病变[7]。CTGF、TGF-β1、LN以及HA是重要的心肌纤维化指标，其中CTGF和TGF-β1均可刺激机体成纤维细胞的大量增殖和分化，诱导胶原、纤连蛋白的异常分泌，进而增加细胞外基质的沉积，促进纤维化的发生[8-9]；LN是基膜的主要结构成分，HA是一种酸性黏多糖，二者均参与心肌细胞的生长、分化、迁移以及纤维化的发生等，是评价纤维化严重程度的重要指标[10-11]。本研究发现，患者在半程放疗后和全程放疗后时，血清CTGF、TGF-β1、LN以及HA水平均高于放射治疗前2 d，并且全程放疗后上述血清心肌纤维化指标水平均高于半程放疗后，说明胸部放疗后会导致心肌纤维化指标发生明显异常，且随着患者接触射线量的增多，将加重心肌纤维化[12]。

cTnⅠ是存在于心肌中的一种收缩蛋白，多项研究表明其诊断心肌损伤或坏死具有较强的特异性和灵敏度，且持续时间长，是目前诊断心肌梗死等多种心脏疾病的生物标志物[13]。本研究发现，患者在半程放疗后和全程放疗后时，血清cTnⅠ水平高于放射治疗前2 d，并且全程放疗后血清cTnⅠ水平也高于半程放疗后，说明胸部放疗也会导致cTnⅠ水平发生异常升高，进而引起心肌病变[14]。同时本研究还发现，恶性肿瘤患者在接受胸部放疗后，血清CTGF、TGF-β1、LN、HA心肌纤维化指标均与cTnⅠ呈正相关关系，提示心肌纤维化指标与cTnⅠ相互影响，共同作用，参与到放射性心肌损伤的发生过程中。

综上所述，恶性肿瘤患者血清CTGF、TGF-β1、LN、HA心肌纤维化指标以及cTnⅠ水平在胸部放疗后异常增高，并且与放疗时长有关，心肌纤维化指标与cTnⅠ相互影响，共同参与到放射性心肌损伤的发生过程中。