Hp感染根治降低冠心病介入术后抗血小板治疗致消化道出血风险的临床研究

曾令勇，钱 冉

(1.咸宁市中心医院心内科，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院临床医学院诊断教研室)

经皮冠状动脉介入术(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)是冠心病患者常用治疗方案，术后需长期服用抗血小板药物以减少不良心血管事件的发生，但上消化道出血的风险有所增加[1]。有研究认为[2]，消化道出血是造成冠心病患者死亡的重要原因之一，所以如何在减少心血管事件的同时预防消化道出血发生是当前需重视的问题。幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，Hp)是一种定于胃部的革兰氏阴性菌，是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的致病因素，也是引起上消化道出血的重要原因[3]。许多研究表明[4-5]，Hp感染与冠心病的发生、发展有关，本研究旨在探讨伴有Hp感染的冠心病患者PCI术后根治Hp对消化道出血及其他方面的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①患者均经心肌酶、心电图、冠脉造影等检查，符合冠心病诊断标准[6]；②患者均经PCI术治疗，术后48h内进行C-14尿素呼吸实验检查；③围术期进行抗血小板药物治疗；④患者对本研究知情，并自愿签署病人知情同意书。排除标准：①具有脑血管疾病史者；②伴有严重肝肾功能疾病者；③术前有消化道活动性出血疾病者；④凝血功能异常者。

1.2 一般资料

选取2012—2017年本院收治的冠心病患者，经Hp检测，Hp阳性者182例，根据随机数字表法随机分为观察组和对照组。观察组91例，其中男54例，女37例；年龄40～78岁，平均(63.25±7.84)岁；合并高血压34例，合并糖尿病15例。对照组91例，其中男58例，女33例；年龄43～80岁，平均(64.62±7.91)岁；合并高血压36例，合并糖尿病18例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

对照组患者PCI术前1d口服硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲公司，国药准字J20130083)300mg，阿司匹林肠溶片(拜耳公司，国药准字J20080078)300mg，次日口服硫酸氢氯吡格雷片75mg，阿司匹林肠溶片100mg，术后口服硫酸氢氯吡格雷片75mg/次，1次/d，阿司匹林肠溶片100mg/次，1次/d，持续治疗1年。

观察组在对照组抗血小板治疗基础上采用四联用药方案进行Hp感染根治，泮托拉唑钠肠溶片(山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20074147)40mg/次，2次/d；克拉霉素分散片(扬子江药业集团有限公司，国药准字H19990375)500mg/次，2次/d；阿莫西林胶囊(哈药集团制药总厂，国药准字H23020932)1000mg/次，2次/d；胶体果胶铋胶囊(华北制药股份有限公司，国药准字H20063479)200mg/次，2次/d；连续治疗2周。治疗后1个月，复查Hp根治情况，对Hp仍为阳性者进行补救治疗，方案如下：泮托拉唑钠肠溶片40mg/次，2次/d；阿莫西林胶囊1000mg/次，2次/d；胶体果胶铋胶囊200mg/次，2次/d；呋喃唑酮片(四川大冢制药有限公司，国药准字H51020089)100mg/次，2次/d，连续治疗2周，补救治疗后1个月复查，患者全部转为Hp阴性。

1.4 观察指标

所有患者出院后1周、1个月、6个月、12个月进行门诊随访，消化道不适、消化道出血、呕血、黑便、粪便隐血阳性病例，并统计发病率；于治疗前、治疗后1周、出院后6个月、12个月，抽取患者静脉血，以二磷酸腺苷(5μmol/L)为诱导剂，采用血小板聚集测试仪(SC-2000型，北京赛科希德科技公司)检测血小板聚集率，采用酶联免疫吸附法检测血清前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)水平，试剂盒购自上海瑞齐生物科技有限公司；于治疗前、治疗后1个月，采用AU680全自动生化分析仪(贝克曼)检测谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、肌酐(creatinine，Cr)水平；统计随访期间心血管不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组消化道出血及其他临床症状比较

1年门诊随访，统计2组病例出现消化道不适、消化道出血、黑便及粪便隐血阳性发生病例数，观察组消化道出血及其他临床症状发病率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组消化道出血及其他临床症状比较[n(%)]

2.2 两组治疗前、后血小板聚集率与PGE2水平比较

治疗前，两组血小板聚集率和PGE2水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血小板聚集率较治疗前均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但不同时间点，两组血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组PGE2水平较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组PGE2水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且两组治疗后PGE2水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前、后血小板聚集率与PGE2水平比较

2.3 两组治疗前、后肝肾功能指标比较

治疗前，两组ALT、AST、Cr水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组ALT、AST、Cr指标均无明显变化(P>0.05)，见表3。

表3 两组治疗前、后肝肾功能指标比较

2.4 两组心脑血管不良事件比较

两组心脑血管不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组心脑血管不良事件比较[n(%)]

3 讨 论

冠心病是冠状动脉粥样硬化所致管腔狭窄或阻塞引起心肌缺血缺氧的疾病，包括缺血性心肌病、心肌梗死、心绞痛等，其发病率随生活方式的改变、生活水平的提高、老龄化的加剧而逐年上升[7]。冠心病患者PCI术后抗血小板治疗的标准方案为阿司匹林联合氯吡格雷。临床治疗中会发现患者心血管事件确实有所减少，但消化道出血发生风险明显增加，且胃黏膜的损伤程度与用药剂量和用药时间相关，用药剂量越大、用药时间越长，消化道出血的可能性越高[7-8]。上消化道出血会减少血容量，导致急性周围循环衰竭；大量出血会减少心肌血流灌注，易发生冠脉缺血事件，且需立刻终止抗血小板治疗，使血栓形成风险显著增加，严重时会对患者生命造成威胁。

阿司匹林是一种环氧化酶(COX)抑制剂，不仅可通过降低COX-1活性，减少PG生成，发挥减少胃血流量、增加胃酸分泌作用，还可通过抑制花生四烯酸COX代谢途径，增加白三烯、巨噬细胞、嗜酸粒细胞含量，损伤内皮细胞功能，最终导致胃黏膜细胞脱落，同时阿司匹林可影响血栓素A2的合成，抑制血小板凝集，引起胃黏膜出血[9-10]。氯吡格雷广泛用于冠心病患者PCI术后抗血栓治疗，但部分患者仍会出现支架内血栓等不良心血管事件，考虑可能与氯吡格雷抵抗有关，而在减少心血管事件方面，阿司匹林与氯吡格雷联用具有协同作用，可长期保护心脏，但氯吡格雷同阿司匹林一样会抑制血小板聚集，并促进内皮增生以及血管前生长因子生成，不利于胃黏膜修复，所以氯吡格雷虽不能直接引起消化道出血，但会使消化道出血进一步加重[11]。

Hp感染后在胃黏膜上定植，并释放多种酯酶、蛋白酶、有毒代谢产物，使胃黏膜屏障功能受损，此外，Hp还会诱导胃黏膜局部中性粒细胞浸润，促进炎性介质释放，进一步加重胃黏膜损伤[12-13]。相对于无Hp感染的冠心病患者，伴有Hp感染的冠心病患者PCI术后胃肠道出血风险明显较高。杨湛南等[14]研究显示，冠心病Hp阳性患者1年内消化道出血的发生率为6.30%，而150例冠心病Hp阴性患者均未出现消化道出血病例，且冠心病Hp阳性治疗组消化道出血发生率(1.76%)显著低于未治疗组(14.00%)。本研究以冠心病PCI术后Hp阳性患者为研究对象，结果发现，观察组1年内消化道不适、消化道出血、黑便发生率均显著低于对照组(P<0.05)，提示Hp感染患者采用四联用药方案治疗可有效根除Hp感染，并减少消化道不适以及出血的发生，所以一旦检测出冠心病患者合并有Hp感染，应积极进行Hp根治治疗。

阿司匹林和氯吡格雷均通过降低血小板聚集率而发挥抗血栓作用，为了探讨Hp根治用药方案对降低血小板聚集率是否有影响，本研究观察了治疗前、治疗后1周，出院后6个月以及出院后12个月血小板聚集率的变化情况，结果显示，治疗后1周时，两组血小板聚集率均显著降低(P<0.05)，且随时间推移逐渐降低(P<0.05)，两组不同时间点血小板聚集率比较，差异无统计学意义，提示Hp感染根治对血小板聚集率无明显影响，此外，两组患者术后1年不良心血管事件发生率比较，差异也无统计学意义，进一步说明Hp感染根治不会影响抗血小板治疗效果。PG是存在于人体中的具有多种生理作用的活性物质，由不饱和脂肪酸组成，可引起胃肠道平滑肌收缩，抑制胃酸分泌，对胃黏膜具有保护作用。PGE2作为PG的重要成分之一，可通过促进血管扩张，使器官组织血流量提高，血管外周阻力降低。ELSEWEIDY 等[15]研究发现Hp感染后，血清PGE2水平降低，与胃黏膜损伤组织损伤一致，提示PGE2水平可作为评价Hp感染致胃黏膜损伤的指标之一。本研究结果显示，观察组PGE2水平随治疗时间推移而逐渐升高，对照组PGE2水平随治疗时间推移而逐渐降低，以上结果说明Hp感染根治可能通过升高PGE2水平保护胃黏膜损伤，从而降低消化道出血发生率。此外，治疗后1个月，两组肝肾功能较治疗前均无明显差异，说明Hp感染根治方案安全性高。

综上所述，Hp感染的根治可有效预防PCI术后冠心病患者抗血小板治疗所致的消化道不适以及消化道出血发生，其机制可能与升高PGE2水平有关，且Hp感染的根治不会影响抗血小板聚集作用，增加不良心血管事件发生风险，安全性高。