恶性黑色素瘤的个体化靶向治疗进展

陈述 高丽

【摘要】恶性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）的发病率低，但其生长迅速，易转移，恶性程度高，预后极差，死亡率高。随着分子生物学技术的发展，MM相关的分子生物学异常的研究的深入，MM的个体化靶向治疗（BRAF抑制剂、MEK抑制剂、KIT抑制剂及贝伐珠单抗）逐渐进入临床试验阶段，威罗菲尼、索拉菲尼、曲美替尼等已相继被FDA批准用于MM的治疗，但关于靶向药物长期使用的安全性及耐药，与化疗、免疫治疗的联合治疗方案问题，个体化靶向治疗仍是治疗MM的研究热点。

【关键词】恶性黑色素瘤;靶向治疗;突变

【中图分类号】R  【文献标识码】A  【文章编号】2026-5328（2020）11-085-01

恶性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）是来源于神经外胚层，发生在黑色素细胞的恶性肿瘤。MM的发病率较鳞状细胞癌、基底细胞癌低，但其生长速度快，易转移，恶性程度高，预后极差，死亡率高[1]。随着分子生物学技术的发展，MM相关的分子生物学异常的研究的深入，MM的个体化靶向治疗逐渐进入临床试验阶段。现就MM相关分子靶向药物研究现状进行综述。

1 BRAF抑制剂

BRAF抑制剂分为两大类，一类是 BRAFV600E 抑制剂，能够选择性抑制 BRAFV600E基因突变的黑色素瘤细胞的增殖，使细胞阻滞在G1期，而对BRAF野生型肿瘤细胞的增殖无明显影响[2]。因此，BRAFV600E抑制剂可作为携带 BRAFV600E突变基因的MM患者靶向化治疗药物[3]，如威罗菲尼 （Vemurafenib，PLX4032）。2011年《新英格兰医学杂志》发表了威罗菲尼与达卡巴嗪单药对照在晚期黑色素瘤BRAFV600E基因突变患者中疗效的多中心Ⅲ期随机对照研究结果。研究纳入675例MM患者中Vemurafenib组的有效率约48.4%，而达卡巴嗪单药组的有效率仅5.5%，所有的亚组分析均证实Vemurafenib明显提高了患者的无复发生存和总生存期[4]。但关于vemurafenib治疗MM患者的生存益处在后续随访中持续存在。

另一类是广谱的RAF激酶抑制剂，对RAF各种同工酶、其他激酶如血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等均有抑制作用[5]。

2 MEK抑制劑

一项关于MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）的III期临床试验随机将322例BRAFV600E基因突变MM的患者分组予以曲美替尼的治疗、达卡巴嗪或紫杉醇单药化疗。该研究结果表明，与单药化疗相比，曲美替尼能够更好地改善BRAF V600E基因突变的转移性黑色素瘤患者无进展存活率及整体存活率。[6]BRAFV600E基因突变的肿瘤细胞中，BRAFV600E与MEK 抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡，阻止或延缓MEK-ERK的重新激活[7]，因此，对于MEK-ERK被重新激活的耐药患者，给予MEK抑制剂也许能提高疗效，预防或延迟患者耐药性的产生。治疗过程中需主要MEK 抑制剂对正常细胞ERK的磷酸化亦有抑制作用，导致 MEK抑制剂的组织毒性较大，从而限制了使用剂量，可能降低临床效果[8]。

3 KIT抑制剂

KIT基因是一种原癌基因，其编码的跨膜糖蛋白是酪氨酸激酶受体家族成员之一。在一项Ⅱ期临床试验中，21例转移性 MM患者接受KIT抑制剂伊马替尼治疗。入组患者KIT的表达均在25 %以上，其中1例高达75 %，结果这例高表达患者得到近乎完全缓解的疗效，而其他患者则出现进展[24]。伊马替尼对KIT基因突变的人群有较好治疗效果。

4 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种以人血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）为靶点的重组人源化单克隆抗体[10]。因为贝伐珠单抗包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区，利用其中的IgGl抗体与VEGF结合后阻断生物活性，从而发挥抗肿瘤的作用。

5未来展望

①靶向药物长期使用的安全性及耐药;②靶向药物及化疗、免疫治疗的联合治疗方案;③BRAF抑制剂治疗MM虽然以被FDA批准，BRAF抑制剂目前仍是个体化靶向治疗的研究热点。

【参考文献】

[1]覃冠平.黑色素瘤36例临床病理分析[J].吉林医学，2011，32（21）：4431

[2]Halaban R，Zhang W，Bacchiocchi A，et al. PLX4032，a selective BRAFV600E kinase inhibitor，activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research，2010，23（2）：190-200.

[3]Halaban R，Zhang W，Bacchiocchi A，et al. PLX4032，a selective BRAFV600E kinase inhibitor，activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research，2010，23（2）：190-200.

[4]Chapman P B，Hauschild A，Robert C，et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J]. New England Journal of Medicine，2011，364（26）：2507-2516.

[5]范鸣. 广谱激酶抑制剂类抗肿瘤药 Regorafenib[J]. 药学进展，2012，36（ 4）：11.

[6]Flaherty K T，Robert C，Hersey P，et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[J]. New England Journal of Medicine，2012，367（2）：107-114.

[7]Paraiso K H T，Fedorenko I V，Cantini L P，et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy[J]. British journal of cancer，2010，102（12）：1724-1730.

[8]闫桂蕊，徐志建，王贺瑶等. 基于靶标 BRAF 的抗肿瘤研究进展[J]. 药学学报，2012，47（12）：1567-1574.

[9]Hodi F S，Friedlander P，Corless C L，et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology，2008，26（12）：2046-2051.

[10]Pisacane A M，Risio M. VEGF and VEGFR-2 immunohistochemistry in human melanocytic naevi and cutaneous melanomas[J]. Melanoma research，2005，15（1）：39-43.

作者单位

重庆市妇幼保健院  401120