姜黄素对脂肪组织功能调控作用的研究进展

朱晓蕾 李晓南

摘 要：研究表明，姜黄素具有诱导白色脂肪组织棕色化、提高机体能量代谢的作用，可通过调控脂肪组织内分泌功能、抑制炎症反应，进而降低肥胖导致的代谢紊乱，本文综述姜黄素对脂肪组织功能调控作用的研究进展。

关键词：肥胖;脂肪组织;姜黄素

肥胖及其相关代谢性疾病的流行已经成为世界公共卫生问题之一。截至2015年，全球有超过1亿儿童和6亿成人存在肥胖[1]，1985—2014年中国7～18岁学生超重和肥胖率呈持续增长趋势，至2014年超重和肥胖总检出率高达19.4%[2]。肥胖时，主要表现为白色脂肪组织（WAT）异常增加，包括脂肪细胞数目增多和前脂肪细胞分化肥大。脂肪不仅是能量储存组织，而且具有重要的内分泌功能，肥胖时脂肪组织内分泌功能、炎症反应和氧化应激异常，最终导致脂肪组织局部和全身代谢失调[3]。目前，肥胖及其并发症的治疗依然是改变生活方式为主，尤其对生长发育阶段的儿童。但对于中重度肥胖通常不能得到令人满意的长期效果。药物减肥有效，但存在严重的副作用[4-6]，不适合儿童青少年肥胖的干预。近年来研究发现，食源性植物中含有的天然功能性成分如膳食纤维、植物甾醇、膳食钙等已用于肥胖的辅助治疗。姜黄素是从姜黄的根茎中提取的，是亚洲美食中的一种香料成分。研究表明，姜黄素具有抗癌、抗炎、抗氧化和降血脂等特性。近期研究发现，姜黄素具有提高能量代谢、调控脂肪组织内分泌功能、抑制炎症反应以及降低脂肪集聚等多种作用，有望应用于临床肥胖的干预。本文综述国内外姜黄素调控脂肪组织功能及相关机制的研究进展。

1 姜黄素的生物学特征

姜黄素是印度香料姜黄中的一种黄色色素，学名为阿魏酰甲烷，是一种羟基肉桂酸衍生物[7]。人体可通过摄取食物使食物中的姜黄素成分进入胃、肠等消化道，被吸收利用，从而发挥健康益处。姜黄素的生物利用度已经在实验室动物（小鼠、大鼠）和人类进行了大量的研究。不同的研究之间只有部分具有可比性，因为除了物种差异外，还存在姜黄素给药浓度和持续时间上的显著差异[8]。但一致的是，由于姜黄素在肠道（小肠）吸收率相对较低，肝脏代谢迅速，造成姜黄素的口服生物利用度很低。姜黄素在肠道内的代谢包括硫酸化、葡萄糖醛酸化和还原反应[9-10]，其代谢产物的半衰期很短，并且细胞渗透性差，导致系统吸收不良，通常需要口服高剂量（以g为剂量单位）的姜黄素，才能在人血浆中检测到。许多关于姜黄素生物利用的研究结果显示，姜黄素的血浆浓度通常低于1mmol/L，在摄入后1h内姜黄素达到最高血浆浓度，之后浓度迅速下降，表明姜黄素在体内代谢迅速[8]。因此，寻找提高姜黄素生物利用度的方法一直是一个挑战。

2 姜黄素调控脂肪组织的作用

2.1 诱导白色脂肪棕色化

哺乳动物体内脂肪组织因起源、颜色、形态和代谢功能等不同，可分为白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪广泛分布在机体皮下组织和内脏周围，主要负责保护器官以及储存机体摄入的多余能量。当机体能量过剩时，白脂过度堆积，将引起肥胖症、胰岛素抵抗和代谢综合征的发生。棕色脂肪主要位于人体颈部以及肩胛间区，能够通过非震颤性产热释放能量，这一特征归功于棕色脂肪细胞中存在的解偶联蛋白1（UCP1）。UCP1是位于线粒体内膜的一种跨膜蛋白，它将糖脂代谢过程中产生的三磷酸腺苷解偶联产生能量，通过棕脂中丰富的血管以热能形式释放至全身，从而发生适应性非震颤性产热，调节机体能量代谢的平衡[11-12]。体内外研究均表明，激活棕色脂肪組织（BAT）是一种有效的促能量代谢途径[13-16]。然而，在人体，BAT主要存在于新生儿小而离散的区域，出生后不久便逐渐消退。新近有研究在WAT中成功分离出一种新型的“燃烧”能量的脂肪细胞，被称为米色脂肪细胞[17]，并发现在一定条件下白色脂肪细胞和米色脂肪细胞可以实现相互转换，当机体处于肥胖、缺乏体力活动时，米脂会向白脂转换，这是“白色化”的过程，会调低脂肪组织产热代谢水平，降低胰岛素敏感性，增加炎症和代谢综合征的发生风险;反之，当机体处于寒冷、增强运动时，白脂能向米脂转换，能够增加产热，提高胰岛素敏感性，并且改善炎症和代谢性疾病[18]。因此，脂肪组织棕色化被认为是预防和治疗肥胖及相关代谢疾病的有效手段。

研究表明，姜黄素具有促白脂棕色化的作用。姜黄素能够诱导白色脂肪细胞出现米色脂肪表型，如UCP1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1 （PGC-1）α、PR结构域家族的第16个成员（PRDM16），并且可能是通过AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）活化机制实现的，但尚未明确证实[19]。同时，姜黄素灌胃能够提高大鼠腹股沟白色脂肪产热相关基因 （UCP1、PGC-1α、细胞死亡诱导DFFA样效应蛋白A （Cidea）、PRDM16、极长链脂肪酸延长酶3（Elovl3）的表达水平及线粒体含量，并与脂肪组织β3-肾上腺素能受体（ADRB3）基因表达水平和血清去甲肾上腺素浓度密切相关[20]。

2.2 抗氧化应激作用

氧化应激是指细胞内氧化系统和还原系统（氧化还原系统）的不平衡导致的事件[21]。氧化剂与抗氧化酶/底物的不平衡会导致一系列的氧化还原反应，进而通过诱导细胞氧化应激和刺激细胞凋亡使得产生细胞毒性反应。一系列研究表明，脂肪细胞氧化应激与肥胖发生有关。活性氧（ROS）水平过高可能通过抑制呼吸过程而导致脂肪细胞线粒体功能障碍，导致脂肪细胞能量消耗减少，进而增强脂肪组织的储存能力[22]。抗氧化剂可以通过捕获自由基和恢复脂肪细胞线粒体功能来保护细胞免受氧化应激。氧化应激与体重指数的增加有关，肥胖人群可视为处于极大的氧化应激状态[23]。肥胖患者体内升高的炎症反应水平也可增加脂肪组织的氧化应激[24]。在患有动脉粥样硬化和高胆固醇血症的受试者中，氧化应激相关的血浆生物学标志物F2-异前列腺素升高。用抗氧化剂如维生素E治疗可有效降低高胆固醇血症患者的高F2-异前列腺素水平[25]。

许多体内外研究证实了姜黄素的抗氧化特性。激活蛋白-1（AP-1）属于一类转录因子，在机体发生应激反应和感染时被激活[26]。姜黄素作为一种抗氧化剂可以抑制应激刺激下AP-1的活化[27]。姜黄素及其代谢产物四氢姜黄素已被证明可改善氧化应激所诱导的小鼠肾损伤[28]。补充姜黄素也可降低高脂喂养大鼠氧化应激状态对创伤性脑损伤的影响[29]。另外，有研究发现，姜黄素可逆转高脂饮食所造成的抗氧化维生素殆尽[30]。姜黄素的这种抗氧化特性可能有助于抑制肥胖及相关合并症的发生发展。同时，对糖尿病大鼠的研究表明，姜黄素能提高抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶的活性，从而缓解氧化应激[31]。然而，目前仍未有研究表明，姜黄素是否能够通过缓解肥胖个体脂肪组织的氧化应激状态进而阻碍肥胖的发展。

2.3 调节脂肪组织内分泌功能

脂肪组织通过产生脂肪因子、生长因子和激素，从而发挥维持能量稳态作用，如炎症因子、瘦素和脂联素[32]。

2.3.1 炎症因子 炎症是许多肥胖相关并发症的一个重要发病因素。单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）介导的巨噬细胞侵袭在炎症发展和脂肪组织释放肿瘤坏死因子α（TNFα）中起关键作用[33-34]。有证据表明，由于脂肪组织释放促炎细胞因子引起的慢性低度炎症在加剧与肥胖相关的心血管疾病和胰岛素抵抗中起重要作用[35]。也发现，肥胖时体重指数的增加与促炎介质前列腺素E2的血清水平升高相关[36]。肥胖小鼠模型中促炎基因的缺失能够抑制胰岛素抵抗和高血糖的发展[37]。研究表明，姜黄素具有良好的抗炎效应。在高脂诱导的肥胖和遗传性肥胖（ob/ob 小鼠）动物模型中，姜黄素通过减少脂肪组织巨噬细胞的浸润缓解肥胖伴随的脂肪组织炎症并提高机体对葡萄糖的利用率[33，38]。与体内实验一致，姜黄素干预可有效减少白色脂肪细胞巨噬细胞的浸润以及促炎细胞因子[MCP-1、白介素（IL）-1β、IL-6、TNFα等]的分泌，并且能够增加抗炎细胞因子（IL-4、IL-10）的水平[39]。此外，姜黄素能够通过减少c-Jun N末端激酶（JNK）途径的激活和NF-κB p65的表达，缓解炎症反应[40]。

2.3.2 脂联素和瘦素 脂肪组织能够分泌多种脂肪因子，最经典的是脂联素和瘦素。当肥胖发生时，脂联素减少，而瘦素分泌增加。研究表明，姜黄素具有调节脂联素的作用，可能是通过调控过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）发挥作用的。PPARγ在脂肪细胞分化和许多脂肪细胞特异性基因表达中起着重要作用[41]。PPARγ与视黄醇类X受体-α（RXR-α）形成异二聚体复合物，控制脂联素的遗传表达[42]。NF-κB与PPARγ复合物能够阻止PPARγ与DNA结合，限制PPARγ的功能，从而降低血清脂联素水平[43]。肥胖和胰岛素抵抗个体的血浆脂联素水平较低[42]。已有研究证实，脂联素特异性缺失的小鼠会发生胰岛素抵抗[44]。此外，脂联素治疗已被证明可以缓解肥胖小鼠胰岛素抵抗[45]。因此，增加脂肪组织脂联素的分泌是治疗肥胖和2型糖尿病的潜在治疗靶点。有证据表明，姜黄素通过抑制NF-κB途径[46]，促进脂联素分泌和增加脂肪组织脂联素mRNA 的表达。促进脂联素分泌的另一种可能机制是增强沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）的表达，进而激活叉头蛋白O（FOXO）蛋白。有研究发现，姜黄素治疗能够逆转肥胖小鼠SIRT1和FOXO等蛋白的減少[7]。另一种与肥胖密切相关的脂肪因子是瘦素。循环中的瘦素水平与体内脂肪量呈正相关关系。补充姜黄素可以降低与肥胖相关的高瘦素水平，这可能是由于姜黄素对血浆甘油三酯（TG）和脂肪氧化的作用[47]。但姜黄素调控瘦素的确切机制尚未明确。

综上所述，姜黄素可能通过对某些信号转导通路的作用调节炎症细胞因子和脂肪因子水平，从而发挥改善脂肪组织内分泌功能的作用。

3 姜黄素的临床应用

大量的临床前和临床证据表明，姜黄素具有治疗多种慢性疾病的潜力，包括癌症、心血管、肾脏、神经和皮肤疾病以及肥胖等代谢性疾病[48]。关于肥胖，姜黄素的临床研究多局限于成人研究，对于儿童肥胖的临床应用、具体的用药剂量标准、用药周期以及毒副作用等几乎没有相关研究。在一项随机双盲交叉试验中，30d的姜黄素（500mg/d）加胡椒碱（5mg/d）可降低肥胖患者炎症细胞因子IL-1β和IL-4的血清水平[49]，验证了姜黄素在肥胖治疗中的抗炎活性。此外，口服姜黄素补充剂（1g/d，30d）能够有效减少肥胖个体的氧化应激负担[50]。虽然缺乏姜黄素应用于儿童肥胖防治的临床研究，但是姜黄素在儿科其他疾病中的临床研究结果可观。一项前瞻性评估姜黄素在小儿炎症性肠病中的耐受性的临床研究结果表明，姜黄素在儿童患者的耐受剂量高达2g，每天2次，可作为传统治疗方案的一种辅助和替代疗法，且未出现临床显著的副作用或不良事件。这初步评估了姜黄素对于小儿炎症性肠病治疗的安全性和有效性[51]，为姜黄素应用于儿童肥胖干预提供了科学依据。

4 结论

在探索可用于治疗儿童肥胖和相关代谢性疾病的新分子时，已有许多研究为姜黄素的应用开辟了良好前景。大量体内外研究发现，姜黄素在促进白色脂肪棕色化，增加产热代谢以及调节脂肪组织内分泌功能等方面有作用，表明其具有改善肥胖及相关代谢性疾病的潜能。但是生物利用度低是姜黄素应用的最大障碍，因此，开发姜黄素类似物及其制剂，如佐剂、纳米颗粒、脂质体、胶束和磷脂复合物等将有助于姜黄素的吸收利用。目前，仍缺乏足够的临床研究支持姜黄素的应用，尤其是未来应用于儿童肥胖干预。因此，需要进一步的研究来确定姜黄素治疗人体肥胖的功效、潜在机制及安全性，并且需要在儿童人群中进行大型临床研究来证实这些数据，进而为儿童肥胖和相关代谢性疾病的预防和早期治疗提供临床指导和科学依据。

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