中国妊娠期妇女多微量营养素补充剂使用的研究进展

周雅琳 刘伟 李雍 秦勇 李睿珺 陈宇涵 许雅君

摘 要：对孕期多微量营养素补充剂对母子短期和长期健康效应的研究进展进行综述，为改善我国孕妇微量营养素缺乏的营养干预措施及政策制定提供科学依据。

关键词：妊娠期妇女;微量营养素缺乏;多微量营养素补充剂

妊娠期微量营养素的缺乏是中低收入国家面临的重要的公共卫生问题[1]，与孕妇死亡、低出生体重、早产等不良妊娠及出生结局有关[2-4]。在发展中国家，食物数量和膳食结构的不合理造成微量营养素摄入不足，是引起孕妇微量营养素缺乏的主要原因[5]。产前预防性地使用微量营养素补充剂是预防孕期微量营养素缺乏的经济有效的方式。当前，大多数国家将叶酸和（或）铁作为孕前和孕期营养补充剂使用的常规推荐。由于各营养素之间的相互作用，孕妇微量营养素的缺乏通常不是单一的缺乏，一种微量营养素缺乏往往伴随着其他一种或多种营养素的不足[6]。然而，除了叶酸和铁剂外，孕期是否需要补充多微量营养素补充剂（MMN）尚未达成共识，产前补充MMN对妊娠结局以及母子长期的健康效应尚未得出一致的结论。一项Meta分析结果显示，产前补充含有铁和叶酸的MMN可以改善某些出生结局包括减少低出生体重、小于胎龄儿的发生并有可能降低早产的风险，而对死亡相关的结局指标（死产、围产期和新生儿死亡率）无明显影响[7]。当前，在中国局部地区开展了产前MMN补充对妊娠结局影响相关的干预研究，但数量较少，研究结论也存在差异。

通过文献回顾，在中国孕妇人群中开展的有关产前多种微量营养素补充剂使用对妊娠结局以及长期母婴健康的影响的研究共有13篇，包括1篇病例对照研究、1篇出生队列研究、11篇群组随机对照实验研究。在病例对照和出生队列研究中，对该类人群的营养补充剂的使用时间和剂量难以准确评价，因此在本综述中不进行介绍。其余11篇干预研究中，對孕妇进行MMN干预，MMN的组成有一定差异，主要有3种：（1）WHO/UNICEF/UNU推荐的包含15种矿物质和维生素：30 mg铁、400 μg叶酸、15.0 mg锌、2.0 mg铜、65.0 μg硒、150.0 μg碘、800.0 μg维生素A、1.4 mg维生素B1、1.4 mg维生素B2、1.9 mg维生素B6、2.6 μg维生素B12、5.0 μg维生素 D、70.0 mg维生素C、10.0 mg维生素E、18.0 mg尼克酸;（2）Forceva （Unigreg Ltd，Morden，UK）多微量营养素制剂，含有23种维生素和矿物质：400 μg叶酸、563 IU维生素A、200 IU 维生素D、1.4 mg维生素B1、1.4 mg维生素B2、3 μg维生素B12、60 mg维生素 C、8 mg 维生素E、100 μg生物素、14 mg尼克酸、4 mg泛酸、100 mg钙、10 mg铁、2 mg铜、10 mg锌、77 mg磷、30 mg镁、3 mg锰、30 μg硒、100 μg钼、4 mg钾;（3）Materna/tablet（Wyeth Pharmaceutical Co.，Ltd）多微量营养素补充剂：450 μg维生素A 、900 μg β-胡萝卜素、25 μg维生素D、30 mg维生素E、3 mg维生素B1、3.4 mg维生素B2、10 mg维生素B6、12 μg维生素B12、100 mg维生素C、30 mg生物素、1 mg叶酸、20 mg尼克酸、10 mg泛素、150 μg碘、25 μg钼、250 mg钙、25 mg锌、60 mg铁、2.0 mg铜、250 μg铬、5 mg锰、50 mg镁、25 μg 硒。

研究覆盖的地区有中国西北部陕西省2个贫困县;西藏高海拔地区（达孜和曲水）;中国贵州、河南、湖南、吉林四省的18个县;河北省5个农村县。除了河北省外，其余项目点经济水平较差，医疗卫生保健服务的可及性较低。研究的目标人群是围孕期或孕期妇女，干预组给予MMN，对照组给予叶酸补充剂（FA）或铁-叶酸复合制剂（FIA），干预方式为每天服用相应的营养素补充剂。观察的结局指标包括妊娠诱导的高血压、孕晚期贫血、孕晚期血红蛋白浓度、围产期死亡、孕周、早产、出生体重、身长、头围;对干预研究进行进一步的追踪，探索产前MMN补充对儿童健康的长期影响，长期的结局指标包括儿童身长、体重、年龄别体重Z评分、年龄别身长Z评分、身长别体重Z评分;低体重、消瘦和生长迟缓;儿童智力和精神运动发育情况的影响等（附表）。本文对产前MMN补充对母子短期和长期的健康效应的研究进展进行综述。

1 妊娠并发症

关于产前MMN补充对妊娠并发症的影响的研究有4篇，主要涉及的结局指标包括妊娠期高血压疾病（HIP）、贫血。

1.1 妊娠诱导的高血压（HIP）

Chen等[8]研究发现，FA、FIA、MMN三组中HIP发病率分别为7.1%、6.3%、6.3%;与FA组相比，FIA、MMN组HIP的发生风险虽然降低，但无统计学意义（RR=0.88，95%CI：0.76，1.02）;亚组分析后，在20～24岁年龄组，与FA组相比，FIA组PIH的发生风险降低19%（RR=0.81，95%CI：0.67，0.96），MMN组PIH发生风险降低17%（RR=0.83，95%CI：0.70，0.99）;与FA、FIA组相比，MMN组PIH发生风险分别降低31%、29%（OR=0.69，95% CI：0.51，0.93;OR= 0.71，95% CI：0.52，0.96）。

1.2 贫血

Liu等[9]在中国河北地区5个农村县开展的干预研究发现，与FA组相比，FIA、MMN组孕晚期孕妇血红蛋白的水平增加（0.04、0.06 g/L），孕晚期孕妇贫血的发生风险分别降低28%、29%（RR=0.72，95%CI：0.63，0.83;RR=0.71，95%CI：0.62，0.82）。Zeng等[10]对中国陕西省2个贫困县的孕妇干预研究发现，与FA组相比，FIA组孕晚期妇女血红蛋白浓度增加了5.0 g/L（95%CI：2.0，8.0），MMN组（同WHO/UNICEF/UNU推荐）孕晚期妇女血红蛋白浓度增加了6.9 g/L（95%CI：4.1，9.6）;FIA和MMN可以降低孕晚期贫血的发生风险（RR=0.74，95%CI：0.61，0.91;RR=0.72，95%CI：0.59，0.88），但是尽管如此，研究者发现在FIA、MMN组，孕晚期妇女贫血的发生率仍然超过了40%。Kang等[11]针对拉萨达孜和曲水两地的孕妇开展的干预研究，与FA组相比，MMN可以降低孕晚期贫血的发生风险（RR=0.63，95%CI：0.45，0.88），然而，两实验组孕晚期妇女贫血患病率依然在70%以上。Serdula 等[12]进一步追踪接受干预的孕妇分娩后贫血和血红蛋白的情况，结果发现，与FA相比，不论是FIA还是MMN对产后6个月、12个月母婴血红蛋白水平以及贫血的发生均无影响。在Serdula等[12]的研究中，纳入的孕妇产前没有或有轻度贫血，其营养状况以及卫生保健服务的可及性良好，这可能会影响研究结果。囿于当前相关研究较少，关于产前含铁的微量营养素补充剂的使用是否会改善分娩后母婴长期的贫血状况还需要更多的研究来证实。

尽管干预的人群不同，根据现有的研究结果，与产前单一补充FA相比，FIA、MMN均可以改善孕晚期血红蛋白和贫血的水平，但是未发现FIA与MMN两者上述改善效应之间的差异。此外，产前补充FIA或MMN虽然可以相对降低贫血的发生，但是孕妇绝对贫血的发生率依然较高。关于产前含铁的微量营养素补充剂是否可以改善分娩后母婴长期的血红蛋白水平及贫血状况还需要更多的研究来证实。

2 出生结局

2.1 早产

Li等 [13]研究发现，FA组、FIA组、MMN组的自发性早产的发生率无差异，但按照补充时间进行亚组分析后，在孕12周以前补充营养补充剂，FA组、FIA组、MMN组自发性早产的发生率分别为4.6%、4.2%、3.9%，在12周以及12周以后补充营养补充剂，3个组自发性早产的发生率分别为6.9%、7.2%、6.4%;与12周及以后开始补充相比，孕12周之前补充营养补充剂，自发性早产的发生率显著下降41%～45%。这也就提示孕早期微量营养素补充剂的使用是预防自发性早产的重要时期，较早补充营养素补充剂可以降低晚期自发性早产（32～36周）的发生风险。与上述结果相似的是，Zeng等[10]对中国陕西省2个贫困县的孕妇干预研究发现，与FA相比，FIA显著降低早早产的发生风险（RR=0.50，95%CI：0.27，0.94），而MMN对早产和早早产的发生无影响，但与FA相比，FIA组孕周延长0.23周（95%CI：0.10，0.36）;MMN组孕周延长0.19周（95%CI：0.06，0.32）。Wang等[14]研究发现，尽管MMN不能降低早产的发生风险，但是却可以改变分娩孕周的分布情况，使得分娩孕周更多的集中在275～295 d正常的分娩孕周之间。而与上述研究结果不同的是，Kang等[11]对西藏地区孕妇的研究结果发现，与FA相比，MMN能够降低早产的发生风险（RR=0.31，95%CI：0.15，0.61）。

上述研究结果的差异可能与干预实验的目标人群不同、干预使用的MMN的组成存在一定的差异等原因有关。

2.2 围产期死亡

围产期死亡包括死产、早期新生儿死亡（出生后7 d内死亡）和新生儿死亡（出生后28 d内死亡）。Zeng等[10]对中国陕西省2个贫困县的孕妇干预研究发现，围产期死亡率各组之间无显著差异，但是FIA可以显著降低早期新生儿死亡的风险（RR=0.46，95%CI：0.21，0.98），而MMN对早期新生儿和新生儿死亡均无影响;与上述结果稍有不同的是，Liu等[9]在中国河北地区5个农村县开展的干预研究发现，与FA相比，不论是FIA还是MMN对围产期死亡均无影响;与上述两项研究结果不同的是，Wang等[14]研究发现，与未补充营养补充剂组相比，MMN可以显著降低死产的风险。Wang等[14]的研究结果与前述两项研究存在差异的原因可能在于：（1）Wang等的研究对照组为未补充营养补充剂的妇女;（2）Wang等研究中，干预开始的时间是从怀孕前3个月开始直至分娩结束;（3）三项研究中MMN的组成不同。Zeng等的研究与Liu等的研究关于FIA与FA相比，是否可以降低围产期死亡的风险的研究结果存在差异，可能是由于两者FIA中铁剂量的差异，Zeng等的研究中FIA组成为400 μg叶酸、60 mg铁，而Liu等的研究中，FIA的组成为400 μg叶酸、30 mg铁，因此除了两者研究对象的差异外，使用铁剂量的不同或许也可以解释结果的不同。

2.3 新生儿相关的人体测量学指标

Kang等[11]对西藏地区孕妇的研究结果发现，与FA相比，MMN可以降低低出生体重的发生风险（RR=0.58，95%CI：0.36，0.91）。Wang等[14]研究也发现，在围孕期补充MMN会增加出生体重、身长和头围，并且降低低出生体重的发生。Zeng等[10]对中国陕西省2个贫困县的孕婦干预研究发现，与FA组相比，MMN组新生儿出生体重增加了42 g，但MMN对出生身长和头围无影响。已有的研究结果显示，围孕期或孕期补充MMN改善出生体重、预防低出生体重的发生。

3 对儿童长期的健康效应

孕期母体微量营养素缺乏不仅会引起不良妊娠和出生结局外，也会对后代健康造成长期的影响[15]。课题组进一步对参加研究的孕妇分娩产生的后代进行长期的追踪，以评价围孕期或孕期MMN补充对婴幼儿或儿童长期健康的影响。

3.1 儿童生长

当前，产前微量营养素补充剂对儿童长期生长的影响的研究相对较少，在Wang等[16]的研究中，产前补充FA、FIA、MMN，孩子出生后30个月内，生长迟缓的总的发生率分别为13.5%、14.9%、12.1%，与FIA相比，MMN生长迟缓的发生风险降低了18%（RR=0.82，95%CI：0.63，1.07）;值得注意的是，与FA相比，MMN对生长迟缓的发生却无明显的改善作用。在身长、体重、年龄别身长、年龄别体重和身长别体重Z评分以及消瘦和低体重的发生风险等指标上各实验组无显著差异。

3.2 智力和精神运动发育

Li等[17]在产前MMN补充对12月龄及以前的婴幼儿智力和精神运动发育的影响的研究中并未发现FA、FIA、MMN三个实验组3月龄和6月龄的婴儿智力和精神运动发育情况的显著差异;然而，对于12月龄的婴儿，与FA、FIA组相比，MMN组婴儿智力发育得分显著增加[FA：1.00（95%CI：0.12，1.89），FIA：1.22（95%CI：0.32，2.12）];另外，亚组分析的结果显示，对年龄小于24岁、服用MMN超过150片、分娩产生男孩的妇女，其后代的智力发育与MMN的使用有关。Li等[18]对7～10岁学龄儿童的研究发现，在产前补充FA、FIA、MMN对改善年龄段的儿童的智力发育无影响，然而Zhu等[19] 对10～14岁学龄儿童的研究发现，与产前补充FA相比，产前补充MMN的母亲的孩子有较高的智力得分（1.13，95%CI：0.15，2.10）、语言理解能力得分（2.03，95%CI：0.61，3.45），青少年智力发育迟缓的风险下降22%（RR=0.78，95%CI：0.63，0.96）。与FIA组相比，MMN组母亲的孩子在智力得分（1.37，95%CI：0.43，2.32）、语言理解能力得分（1.71，95%CI：0.21，3.20）均有所提高。

4 結论

在中国，叶酸补充剂项目极大地降低了神经管畸形的发生。当前，我国妊娠期妇女面临的主要的营养问题是贫血和多种微量营养素缺乏[20]，MMN的使用可以为开展更多的孕期营养干预措施来改善妊娠期妇女的营养状况提供参考。由于中国孕妇人群上述相关的研究较为缺乏，关于产前MMN补充对母婴健康短期和长期的健康效应尚无法得出一致的结论，未来仍需要更多的研究来证实。◇

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Abstract：The paper reviewed research advancements on maternal and child short- and long-time health effect of prenatal multiple micronutrients supplementation in Chinese pregnant women to provide scientific support for the intervention measurements or policies to improve micronutrient status in Chinese pregnant women.

Keywords：pregnant woman;micronutrient deficiency;multiple micronutrient supplementation