普瑞巴林联合盐酸羟考酮缓释片用于晚期前列腺癌癌性疼痛治疗的有效性研究

郑蓓洁 张红芹 陈雪青

上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科（上海 200127）

前列腺癌在我国男性癌症发病率中排第6 位，发病率增长最快[1]，近年，随着人口老龄化与饮食结构的改变，前列腺癌的患病率呈逐年上升的趋势。 前列腺癌早期常无症状，随着肿瘤的发展，可出现进行性排尿困难，也会导致会阴部疼痛、放射痛。 晚期前列腺癌患者常有肿瘤淋巴转移、骨转移、肺转移等，患者主诉疼痛。 一项荟萃分析发现，59%的癌症患者、64%的晚期疾病患者和33%的治愈性患者均出现疼痛，对晚期肿瘤的患者与家属，有效地缓解疼痛可以提高整个家庭的生活质量[2]。

前列腺癌晚期患者老年男性居多， 其中部分患者由于高龄、 发现肿瘤时已多处转移而失去手术与其他治疗指征，或者曾经采用的治疗方法疗效不佳，最后往往仅使用镇痛药物作为其姑息治疗的唯一方法， 我们此次研究也主要针对这部分患者人群进行。 将抗惊厥药普瑞巴林与强阿片类药物盐酸羟考酮缓释片联用，治疗晚期前列腺癌疼痛，在国内应用并不广泛[3]。 此次研究探讨这一治疗方案的有效性及安全性， 希望为临床应用提供依据。

资料与方法

一、研究对象

2018 年5 月-2020 年5 月至上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科疼痛门诊就诊的晚期前列腺癌伴疼痛患者，①纳入标准：据前列腺癌的分期标准符合晚期的患者[4]（参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》晚期前列腺癌诊断标准进行确诊）；采用药物镇痛作为目前唯一姑息治疗方法；预期存活时间＞3 月；签署知情同意书。 ②排除标准：患者合并心、脑、肝、肾重要脏器严重功能障碍等严重疾病者； 轻度疼痛（NRS 疼痛评分＜3 分）而无需使用强阿片类药物治疗者；有认知功能障碍无法进行疼痛评估者； 涉及使用药物或原料过敏者；不能耐受此次药物治疗者。

采用区组随机数字表方法，40 名患者随机分为联用组（普瑞巴林联合盐酸羟考酮缓释片）与单药组（仅使用盐酸羟考酮缓释片）各20 例，联用组年龄（71.8±9.07）岁，单药组年龄（73.2±9.15）岁，两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

二、研究方法

所有入组的晚期前列腺癌疼痛患者，使用盐酸羟考酮缓释片（奥施康定 萌蒂（中国）制药有限公司规格:10mg/片，国药准字：J20140125；规格：40mg/片，国药准字：J20140127）药物剂量均从10mg 起始，依据2016 版《NCCN 成人癌痛指南》 中奥施康定滴定原则进行滴定及剂量调整[5]。单药组：仅使用盐酸羟考酮缓释片进行镇痛；联用组：使用盐酸羟考酮缓释片的基础上，联用普瑞巴林（莱瑞克 重庆赛维药业有限公司，规格:75mg/ 片，国药准字：H20130073），第1 日75mg，睡前口服；第2日起75mg，每日早晚各1 次，口服。 此次研究流程图参见图1。

图1 研究流程图

三、评价指标

主要评价指标： 在起始用药后1 周、2 周、4 周与8周，①采用数字评分法（Numerical Rating Scales,NRS），对患者疼痛主观评分，根据疼痛程度0-10 进行评分；②药物相关的起效时间、疼痛缓解持续时间、日最高盐酸羟考酮缓释片用量，侧面进行镇痛效果的评估；

次要评价指标：观察是否有恶心、呕吐、便秘、头晕等药物不良反应。

四、数据统计处理

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间年龄的比较采用t检验，组内数据与组间数据的比较采用重复测量协方差分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

一、NRS 疼痛评分

两组患者用药后疼痛NRS 评分均有明显下降，两组治疗用药均可缓解晚期前列腺癌疼痛。 组间比较，用药前两组NRS 评分无统计学差异；用药后两组NRS 较治疗前均有较明显下降（P＜0.01）；用药后1 周、2 周，联用组较单药组NRS 下降明显， 组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；2 月后随访，联用组较单药组NRS 评分差异仍具有统计学意义（P＜0.05）。对晚期前列腺癌患者，普瑞巴林联合盐酸羟考酮缓释片疼痛缓解疗效优于单独使用，及早使用可以更快达到镇痛目标。（见表1）

表1 两组患者各时间段NRS 评分对比

二、镇痛药物相关参数

通过组间数据比较， 我们发现镇痛相关指标评分中，联用组的患者镇痛持续时间明显增加，而最高日用量低于单药组， 但两组间起效时间的差异无统计学意义（P＞0.05）（见表2）。

表2 两组患者镇痛相关指标比较

三、不良反应及安全性评价

两组患者不良反应比较，联用组出现8 例（发生率40%），其中便秘3 例，恶心呕吐3 例，头晕1 例，皮肤瘙痒1 例；单药组共发生10 例（发生率50%），其中便秘5例，恶心呕吐3 例，排尿困难2 例，与对照组比较，观察组的不良反应发生率低于对照组；同时，两组患者在用药过程中均未出现明显心、肝、肾脏器的副作用。

讨 论

盐酸羟考酮缓释片是一种半合成纯阿片受体激动剂，采用Acrocontin 控释技术,药物在体内呈双向吸收峰，38%的即释部分可在1 h 内快速起效，62% 的缓释部分可维持病人血药浓度持续12 小时[6]。 目前晚期前列腺癌疼痛姑息治疗常采用盐酸羟考酮缓释片进行镇痛，相较于吗啡，盐酸羟考酮副作用较小，起效快，易于剂量滴定， 无封顶效应等特点。 但随着用药时间的延长、用药物剂量的增大，患者便秘加重，甚至可能出现过度镇静、认知功能障碍[7]。 部分患者即便使用了大剂量的强阿片类药，疼痛仍然不能得到较为满意的缓解。

普瑞巴林与加巴喷丁都是中枢神经系统中， 与电压门控钙离子通道α2-δ 亚单位结合的药物，目前临床上常被用于神经病理性疼痛治疗[8]。 而普瑞巴林比加巴喷丁具有更好的生物利用度和线性药动学、滴定更快、起效较快[9]。近年一些研究显示[10]，难治性癌痛往往与神经病理性疼痛相关，所以在癌痛的药物治疗中，可联合使用强阿片类药物与抗惊厥药，镇痛效果更佳。 两者药物联用后，一方面可减少强阿片类药物的使用剂量，继而由于大剂量用药所致的各种不良反应也会相应减少；另一方面，由于抗惊厥药的神经病理性疼痛治疗作用，晚期前列腺癌患者疼痛缓解效果更佳，疼痛控制更加稳定。

疼痛的评估较为主观化也确有不足， 故此次研究中另外采用了其他客观指标进行分析，如：起效时间、镇痛药物的持续时间以及患者使用的盐酸羟考酮的日最高剂量。 从侧面来评估联用后，普瑞巴林的益处，结果显示： 联用不仅减少了患者强阿片类药物的使用剂量，由于增强了镇痛的效果，也延长了其作用时间。 但统计学结果显示，不管联用与否，对镇痛的起效时间并无改善。

通过本研究，我们发现：将普瑞巴林与盐酸羟考酮缓释片进行联用， 作用于晚期前列腺癌患者的疼痛治疗，镇痛效果优于单独使用盐酸羟考酮缓释片，不良反应较少，安全性高，适合临床进行应用。