以急性纤维素性机化性肺炎为初始表现的类风湿关节炎1例并文献复习

焦晓丹，赵 靖，袁雅冬

(河北医科大学第二医院 呼吸与危重症二科，河北 石家庄 050000)

急性纤维素性机化性肺炎(AFOP)临床表现酷似急性肺损伤，影像学多表现为机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，组织学特征为肺泡腔内“纤维素球”形成。自2002年由Beasley[1]首次描述后，目前全球报道约150余例，随着自身免疫相关AFOP报道越来越多，发现AFOP也可能是类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、多发性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)等在内的自身免疫疾病的一种肺内表现形式，也可能是由于其病理表现与OP和弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)重叠而被忽视的一种自身免疫相关肺部疾病。现报道1例RA相关AFOP，并结合相关文献进行分析。

1 临床资料

患者，女，63岁, 体重指数(BMI)30 kg/m2，务农，因“发热伴胸闷、气短15 d”疑诊肺炎于2018年6月17日入院。查体：体温38.6 ℃， 呼吸23次/min, 意识清楚, 口唇无发绀，双肺呼吸音粗，可闻及少许干湿性啰音。入院前10 d肺CT示右肺上叶渗出影、实变，入院后复查肺CT示肺内多发片状高密度影，右肺为著，两侧胸腔少量积液，两侧胸膜局部增厚，较院外肺CT明显进展；血气分析：pH 7.44，二氧化碳分压(PCO2)31.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧分压(PO2)67 mmHg，碱剩余(Lac)1.0 mmol/L，吸入氧浓度(FiO2) 21%；血常规(急诊)：白细胞(WBC)17.4×109/L，中性粒细胞(NE)% 92.4%；降钙素原(PCT)：0.26 ng/ml(0～0.04 ng/ml)；C反应蛋白(CRP) 198.00 mg/L；痰培养阴性；D-dimer：0.83 mmol/L(0～0.24 mmol/L)；类风湿因子(RF)：395 U/ml(0～20 U/ml)；抗环瓜氨酸抗体(抗CCP):1017.64 RU/m；血沉98 mm/h；入院后表现为高热、咳嗽、气短，炎症指标PCT、WBC、CRP等明显升高，肺CT提示病灶较前明显增多，并很快出现呼吸衰竭，提示非常见病原体感染，如耐甲氧西林黄色葡萄球菌、结核、真菌等需除外，住院初始给予哌拉西林他唑巴坦联合乳酸左氧氟沙星抗感染，治疗4 d病情无好转，呼吸困难进行性加重，需要面罩吸氧10 L/min，指脉氧90%以上，故抗生素升级为美罗培南，第6 d CT引导下左肺下叶肺组织穿刺活检，住院第7 d(病理尚未回报)病情恶化，急剧进展，发热、呼吸困难、端坐位，面罩吸氧15 L/min，血氧饱和度(SpO2)80%，血气指血氧分压(PaO2) 49 mmHg，紧急转RICU无创呼吸机辅助通气，吸气压14 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼气终末正压(PEEP)4 cmH2O, FiO2100%，SpO280%～85%，转监护室第2 d病理回报肺泡腔内纤维素样渗出，符合AFOP，予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg 2次/d(5 d)、甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg 1次/d(5 d)，联合静注人免疫球蛋白(0.3/kg)治疗，治疗7 d后病情才好转，改经鼻高流量，住院第9 d气管镜检查气道内大致正常，未见明显分泌物，肺泡灌洗液细胞学分类：细胞总数9.0×105/L，巨噬细胞87%，淋巴细胞2%，中性粒细胞5%，嗜酸细胞6%。治疗2周复查肺CT示病变吸收好转, 出院50 d复查肺CT影像学明显吸收，醋酸泼尼松片10 mg维持，随访2年无复发停药。见图1～3。

2 讨 论

最早在2002年韩国学者Chang等[2]发现6例快速进展型OP(其中特发4例，继发SLE 1例，继发RA 1例)，但未进一步探讨其急性进展因素及机制，同年，美国学者Beasley等[1]回顾性分析12例快速进展型OP患者病理，发现该12例患者肺组织病理除了存在OP改变外，还可见肺泡腔内典型“纤维素球”形成，自此AFOP的命名正式见于诸文献。AFOP可为特发，也可以继发于感染、自身免疫性疾病、环境暴露、药物不良反应和造血干细胞移植后等[3-4]。

从临床表现上，AFOP与其他急性肺损伤难以区分。AFOP的诊断主要依赖病理组织学特征，需要与典型DAD、隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP)、嗜酸性粒细胞肺炎(eosinophil pneumonia, EP)相鉴别[5-6]。AFOP与DAD的区别在于没有透明膜形成，而与EP的主要区别在于没有明显的嗜酸性粒细胞浸润。然而，也有报道指出DAD 和AFOP 组织学形态可同时存在30% 的病例中，在活检标本中较难鉴别[4]。曾有学者认为AFOP是DAD晚期，若AFOP是急性肺损伤的晚期病理表现，那为何在AFOP疾病早期首次病理活检中即出现典型的“纤维球”，故该论点有待于进一步考证。COP 的病理学特征为呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡内有疏松结缔组织形成的息肉样肉芽肿，肺泡内几乎无纤维素球沉积。AFOP 的诊断需要临床、影像学和病理学检查密切结合。本例患者高热，2周即出现呼吸衰竭，需要呼吸机辅助通气，双肺渗出性病变、实变，可见支气管充气征，初步诊断重症肺炎，但强有力广覆盖抗生素无效，肺组织病理可见“纤维素球”形成。

RA以关节的疼痛、变形、及周围组织肿胀等关节病为主要的自身免疫性疾病，是最常见的累及肺的结缔组织疾病，其肺部受累的发生率高达47%；众所周知，PM/DM相关的间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)一般进展十分迅速，可短时间内呼吸衰竭而死亡，而RA-ILD一般起病隐袭，疾病进展缓慢，常见为寻常型间质性肺炎(UIP)和非特异间质性肺炎(NSIP)、OP等，急性进展并致命的RA-ILD十分罕见，在AFOP概念提出之前Chang等[2]报道1例RA相关急性进展型OP，导致患者短时间内死亡。随着AFOP概念的提出，AFOP相关个案报道进入密集发布阶段，尽管国内外报道AFOP病例数达150余例，但与自身免疫疾病相关AFOP仅15例，其中包括强直性脊柱炎、抗心磷脂综合征、抗合成酶综合征、干燥综合征、RA、纤维肌痛病、未分类结缔组织病、过敏性肺炎、SLE、PM和原发性胆汁性肝硬化等[2, 7-17]。其中与RA相关的AFOP仅1例，2018年国内黄贤平等[17]报道了1例既往RA病史8年，不规律口服激素3年，停药2年，因发热、咳痰、气短12d入院患者，肺CT：双肺斑片状渗出、实变伴支气管充气征，白细胞正常，经美罗培南、莫西沙星、醋酸卡泊芬净治疗无效，经皮肺穿刺活检证实AFOP。本例患者既往否认RA病史，无晨僵、关节疼痛等症状，入院后发现抗CCP抗体和RF显著升高，虽然关节X片仅仅提示退行性关节病变，根据抗CCP抗体和RF是唯一入选2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病学会(EULAR) RA分类标准血清学标志物的自身免疫性抗体，这一新的分类标准通过关注该病的早期特征来定义该病，故考虑本例是以AFOP为初始表现的RA。综上我们认识到RA也可能诱发快速进展并致命的ILD，尤其影像学表现为OP时，AFOP可能是RA活动期或者复发的一种致命的并发症，需要临床医生提高警惕。

值得一提的是，本例患者白细胞高，气管镜下并无明显分泌物，支气管肺泡灌洗液(BALF)分类：巨噬细胞87%，淋巴细胞2%，中性粒细胞5%，嗜酸细胞6%；关于AFOP血清学指标，一些回顾性研究[18-19]显示大多数AFOP患者(约80%)CRP和血沉升高，少数AFOP患者(约20%)白细胞升高。综合上述15例自身免疫相关AFOP文献报道，白细胞升高仅有本例患者，7例患者白细胞正常，其余8例文献未描述，葡萄牙学者[11]报告的1例原发性肝硬化继发AFOP中，提供了BALF结果，淋巴细胞62% (CD4/CD8 1.3) 、巨噬细胞20%，嗜酸性粒细胞12%，中性粒细胞5%。故推测淋巴细胞、嗜酸性粒细胞可能参与自身免疫相关AFOP的发生进展，感染并非直接相关。

AFOP影像学表现无特异性，可表现为双肺弥漫性、斑片状分布的实变影、结节影、磨玻璃影，伴有支气管充气征，与COP相似。本例影像学表现为两肺斑片状实变影伴有支气管充气征，同时伴有少许胸腔积液，胸腔积液是AFOP比较少见的影像表现。此外，关于AFOP与DAD治疗后影像学后遗症不同，一部分DAD会遗留肺纤维化，如SARS中大约有7%～8%的康复者中出现比较严重的肺纤维化后遗症，但AFOP几乎未遗留任何后遗症，这也支持AFOP与DAD可能是两个相对独立的病理过程。该患者出院2个月后复查肺CT，病变几乎完全吸收，且RF、抗CCP抗体均明显下降，说明自身免疫相关AFOP的预后与原发病的预后存在相关性。

AFOP 的治疗方案主要为激素，激素剂量及疗程目前尚无定论。早期应用免疫球蛋白可显著改善AFOP的预后。自身免疫性疾病的患者可能从免疫抑制疗法中获益[20]，目前推荐建议环磷酰胺。Hara等[21]的研究已证实血红素氧合酶-1(HO-1)在AFOP的肺泡内纤维蛋白中过度表达，肿瘤坏死因子α(TNF-α)作为诱导HO-1产生的主要因子，其抑制剂对AFOP的有效性还在观察中[22]。在Gomes等[23]的研究病例中分别有30%和23.1% AFOP接受了气管插管有创通气，结果均死亡，直至Yamamoto等[24]报道了1例急性AFOP插管后经激素治疗并成功撤机的案例，对既往认为机械通气是唯一与预后相关的重要参数的观点提出质疑，并发现呼吸系统症状出现后10d内开始使用皮质类固醇的患者的存活率往往高于未使用皮质类固醇的患者(67%比14%，P=0.18)，延迟诊断可能是导致治疗反应差的主要因素，这与Arnaud等[25]观点一致。因此，早期确诊并启用激素治疗才是预后的关键。

综上所述，我们描述一例AFOP为初始表现RA，鉴于其进展迅速，应注意鉴别诊断，易误诊为重症肺炎，早期病理确诊十分重要，皮质类固醇治疗可显著改善预后。