肺结核与肺癌相关性研究进展

李百远，李元军, 2，高非凡

(1.延安大学附属医院 呼吸内科，陕西 延安 716000；2.延安市第二人民医院 呼吸与结核科，陕西 延安 716000)

结核病作为世界头号传染病杀手，是单一感染源(排名高于艾滋病)导致的主要死亡原因。根据2019年世界卫生组织(WHO)公布的全球结核病报告[1]，2018年全球估计有1 000万人罹患结核病。结核病负担严重的国家包括印度(27%)、中国(9%)、印度尼西亚(8%)、菲律宾(6%)、巴基斯坦(6%)、尼日利亚(4%)、孟加拉国(4%)和南非(3%)在内的8个国家，以上国家罹患结核病人数占全球结核病总数2/3。肺癌作为最常见的癌症(占所有癌症的11.6%)，其临床起病隐匿，多数患者往往在晚期才得以诊断，且死亡率高，2018年全球超过170万人死于肺癌[2]。结核病与肺癌的共存可能有以下原因:结核病增加肺癌发生风险，肺癌导致结核病的重新激活，或者这两种常见疾病同时发生。肺瘢痕是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染复发后自发愈合的结果，并通过触发炎症和组织修复过程的循环，为肿瘤发生创造了有利的环境；肺癌可能自发发展，然后通过削弱局部免疫而引起潜伏性结核病的重新激活，二者密切相关[3]。因此，本文就肺结核与肺癌发生相关的流行病学研究、具体作用机制、肺结核与肺癌并存的诊治等作一简要概述。

1 肺结核与肺癌相关的流行病学研究

肺结核增加肺癌发病风险及并影响肺癌患者预后。研究显示，肺结核患者患肺癌的可能性是非肺结核患者的10.9倍，在调整社会人口学变量后，肺结核患者患肺癌的HR为4.37(95%CI：3.56～5.36)，肺结核与COPD联合作用的HR为6.22(95%CI：4.87～7.94)，与其他吸烟相关癌症联合作用的HR为15.5(95%CI：2.17～110)[4]。韩国通过对20 252例肺癌患者(2 640例有陈旧性肺结核)进行的一项全国性队列研究同样表明，既往有陈旧性肺结核者发生肺癌的风险更高[5]。国内学者通过对上海市肺科医院782例接受手术切除治疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者(有陈旧性肺结核病灶者64例)进行回顾性研究，结果显示，有陈旧性肺结核者中位生存期明显短于无陈旧性肺结核者。在研究的鳞癌患者亚组中，陈旧性肺结核病灶的存在是生存期较差的独立预测因子[6]。由此得出，陈旧性肺结核病灶的存在可能是预测鳞状细胞癌患者生存的重要预后因素。An等[7]研究证实，肺结核患者患肺癌的风险较非肺结核患者有所增加，进一步将研究对象进行年龄分层发现，肺结核后患肺癌的风险因年龄而异，同对照组相比，<50岁、50～59岁、60～69岁和≥70岁肺结核患者发生肺癌风险不同。因此，对于肺结核患者应监测肺癌的发展，特别是年轻患者。综上，肺结核与肺癌流行病学证据表明二者关系密切，探究两者相互作用机制对疾病的预防及治疗具有一定的临床意义[8]。

2 肺结核诱导肺癌发生的可能机制

2.1结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶PtpA 研究证实泛素连接酶TRIM27通过促进天然免疫反应和细胞凋亡来限制Mtb在巨噬细胞中的存活[9]。Mtb酪氨酸磷酸酶PtpA作为Mtb细胞内生存所需的一种分泌型效应蛋白，通过与泛素连接酶TRIM27环区竞争性结合，拮抗TRIM27促进的JNK/p38MAPK通路激活和细胞凋亡，从而抑制宿主的免疫功能[9]。PtpA进入宿主细胞核，调控宿主基因的表达，其中部分基因参与宿主先天免疫或细胞增殖、迁移(如GADD45A)。Wang等[10]通过动物实验表明，表达PtpA的牛Mtb在体外小鼠移植瘤模型中可促进人肺腺癌A549细胞的增殖和迁移。

2.2巨噬细胞 巨噬细胞是Mtb感染早期免疫的核心，不仅如此，在结核病发展为肺癌的过程中也需要巨噬细胞的参与。有学者通过使用感染Mtb的小鼠模型来检测巨噬细胞耗竭对肺癌发生的影响：将60只感染Mtb的小鼠随机分为2组，实验组给予耗竭巨噬细胞处理(每周于尾静脉注射一种皂苷偶联抗体20 μg，该抗体通过作用于巨噬细胞表面标志物CD11b来清除巨噬细胞)，对照组每周注射相同剂量IgG。结果表明，实验组小鼠6个月后肺癌发生率明显低于对照组小鼠[11]。因此，可认为巨噬细胞可促进肺结核后肺癌的发生风险。另外，Kramnik等[12]认为，Mtb感染的巨噬细胞在结核诱导的癌变过程中发挥着关键作用，其通过在其附近引起DNA损伤和产生一种强有力的表皮生长因子-上皮调节蛋白(Epiregulin，EREG)，参与鳞状上皮化生和肿瘤发生。由于巨噬细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages，TAM)，参与人体多种肿瘤的发生，研究证实TAM具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用，更加支持肺泡巨噬细胞诱导的肺癌发生[13]。

2.3炎症刺激 Mtb感染引起的持续炎症刺激和组织修复是由结核病发展成肺癌的重要原因。在炎症反应过程中，机体炎症因子表达增加，将更多的白细胞聚集到受感染或损伤的区域，被激活的白细胞产生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，如超氧化物和过氧化氢，它们相互作用产生具有高度破坏性的羟基自由基，从而造成DNA损伤，并改变细胞内信号转导通路。另外，通过炎症机制产生的ROS可直接激活致癌基因jun和fos，而jun的过表达与肺癌相关[14]。另外，环氧化酶2(cyclo-oxygenase-2，COX-2)与肺癌的发生也有关。在多种人类肿瘤中，上皮细胞和肿瘤细胞均表达COX-2, COX-2的表达与抑制细胞凋亡、促进肿瘤内血管生长有关, 这些组织中的血管生成与COX-2增强前列腺素E2(PGE2)的生成有关[15]，PGE2进一步介导B细胞淋巴瘤-2基因(B cell lymphoma-2 gene，Bcl-2)合成增强，使得细胞凋亡明显降低，并通过抑制细胞色素c(Cyt c)介导的凋亡途径，导致更多细胞DNA损伤和DNA突变，从而增加癌症发生风险[16]。

2.4上皮调节蛋白(Epiregulin，EREG) EREG是一种含46个氨基酸的蛋白质，属于表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)家族，可与表皮生长因子受体(EGFR/HER1/ErbB1)和ErbB4(HER4)结合，并刺激ErbB2(HER2/Neu)和ErbB3(HER3)的信号传导[17]。生理状态下，EREG通过调节血管生成和血管重塑以及刺激细胞增殖来促进组织修复和卵母细胞成熟。EREG过表达可影响多种恶性肿瘤的进展，包括肺癌。研究证实，EREG基因的多态性与结核病易感性有关[18]。在小鼠模型中，Mtb感染以TLR2依赖性方式刺激EREG和其他炎症分子的表达，EREG随后以膜或可溶性形式发挥作用，通过与EGFR结合刺激下游信号转导，并以自分泌或旁分泌方式进一步促进细胞因子的产生。EREG表达增加可诱导k-ras基因的激活突变，导致肺癌的发生[19]。

2.5表皮生长因子受体(EGFR)及细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1(PD-1/PD-L1)信号通路 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体的ErbB家族，EGFR通常在NSCLC患者中表达或过表达，已成为肺癌有效的治疗靶点。韩国进行的一项回顾性研究，发现陈旧性肺结核与EGFR高突变率和对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的治疗反应较差有关[20]。该研究将477例肺腺癌患者分为既往有陈旧性肺结核组和无陈旧性肺结核组，结果表明，陈旧性肺结核组患者EGFR突变率明显高于无陈旧性肺结核组，已存在的陈旧性肺结核与EGFR高突变率相关。陈旧性肺结核组在一线EGFR-TKIs后的无进展生存期和总生存期均明显短于无陈旧性肺结核组。该研究提示结核病可诱导EGFR突变，增加肺癌发生风险，但确切分子机制需进一步阐明。另外，肺结核增加肺癌风险与PD-1/PD-L1信号通路有关。Cao等[21]研究证实，PD-1/PD-L途径是Mtb抑制T细胞免疫反应并促进肿瘤转移所必需的，Mtb通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞介导的细胞免疫反应，进而促进肿瘤在肺内的转移。PD-1/PD-L1信号通路的阻断可能使感染Mtb或其他慢性感染的患者受益，甚至阻止他们患上癌症。因此，PD-1/PD-L1抑制剂不仅可应用于肺癌的免疫治疗，也可用于包括Mtb感染在内的传染病治疗[22]。

3 肺癌增加肺结核的易感性

肺癌通过削弱局部免疫而引起潜伏性肺结核的重新激活。已知肺部菌群在维持宿主稳态及免疫功能方面起着重要作用。肺部菌群通过影响TLR2介导的促炎细胞因子的产生、中性粒细胞募集、以及抗菌肽的释放(如Th17细胞刺激β-防御素2的释放)等，影响粘膜免疫和诱导免疫耐受[23]。Brown等[24]研究证实肺部正常定植菌群能够通过IL-17和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)刺激肺内粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的产生，增强呼吸道防御，通过细胞外信号调节激酶信号传导，并刺激肺泡巨噬细胞杀死并清除病原体, 从而保护肺部免受肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌感染。肺癌患者因肿瘤本身侵袭、细胞毒性药物的使用等，导致肺部菌群失调，屏障功能进一步受损，影响宿主肺泡巨噬细胞对Mtb的应答，从而引起Mtb感染或潜伏性肺结核复发[25]。

4 肺结核与肺癌共存的诊断

肺结核和肺癌临床表现相似，尤其针对早期患者，诊断困难，需临床医生高度重视，做到早发现、早诊断。Jia等[26]研究表明癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和神经特异性烯醇酶(NSE)联合，可用于识别极易被误诊为肺结核的肺癌患者。肺结核的影像学特征复杂，在新诊断的活动性肺结核中，通常很难辨别是否同时存在肺癌，特别是在同一肺叶。人们往往将新病灶误认为结核感染的恶化，而延误肺癌的早期诊治。通常给予抗结核治疗但症状改善不著时，应怀疑同时存在癌症可能。在新诊断的早期肺癌中，在胸片或CT上发现空洞病变、树芽样外观和邻近的纤维钙化灶表明可能存在Mtb等感染并发症[27]。Kang等[28]认为，使用替代的放射性药物(68Ga-Alfatide II)在正电子发射型计算机断层显像(PET)成像上能更好的的鉴别结核病与肺癌。组织学检查证实肉芽肿性炎往往高度怀疑结核病的存在，但是与切除的肺癌相邻的病理性肉芽肿性炎是否真正代表合并Mtb感染，一直备受争议。在土耳其进行的一项回顾性队列研究中，分析2009-2013年肺癌手术患者共1 027例，48例切除标本提示坏死性肉芽肿性炎，但在术后2年的随访期间，这48例患者中并没有活动性肺结核感染[29]。因此，切除标本的肉芽肿性炎可能并非Mtb感染所致。新加坡一项队列研究结果表明，是否并存肉芽肿性炎的肺癌患者在年龄，性别，癌症位置，放射学特征，癌症类型，化学疗法，结核病史或生存率方面均无差异[30]。肉芽肿性炎可能是对癌症的“类癌反应”所致，不需任何干预。综上，肺结核与肺癌的鉴别诊断必须综合各项检查结果，切不可断章取义，根据某一项检查结果妄下结论。

5 肺结核与肺癌共存的治疗

肺结核与肺癌并存时，以挽救患者生命为原则，优先治疗严重威胁生命的疾病，控制病情进展。非活动性肺结核患者以治疗肺癌为主；活动性肺结核患者应尽早应用抗结核药物，有利于后续肺癌靶向治疗及手术。肺结核使肺癌的全身治疗复杂化，化疗药物的细胞毒性和免疫治疗对宿主免疫系统的影响与结核感染等并发症高度相关[3]。另外，在治疗过程中，还需警惕药物-药物相互作用，如抗结核药物利福平与分子靶向药物之间的药物相互作用。肺癌靶向药物可通过调节胃肠道pH、影响细胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)依赖的代谢、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶和转运蛋白等影响抗结核药物的作用[31]。因癌症患者往往高度依赖多种药物，临床医生在选择治疗方案和对症用药处理不良反应时，必须牢记伴随用药的潜在影响。肺癌治疗过程中尽量避免应用肝肾毒性大的药物，同时抗结核治疗时尽量缩短异烟肼、利福平等引起肝功损害的药物应用疗程。另外肺结核合并肺癌以老年人居多，机体免疫功能减退，应进一步加强免疫治疗及对症支持、营养等辅助治疗。此外，在接受EGFR-TKIs(如厄洛替尼或吉非替尼)治疗的NSCLC患者中，从未吸烟者比以前或现在的吸烟者表现出更长的总生存期和无进展生存期[32]。因此，在接受抗癌治疗时，还应督导吸烟者戒烟。

以上总结了肺结核与肺癌相关的流行病学证据、潜在分子机制、疾病诊治。但是，关于两者相互作用的确切分子机制仍需进一步阐明，更加深入研究结核病与肺癌的相关性对优化肺癌治疗策略以治疗疾病至关重要。除靶向药物研发外，阻断结核病诱导的肺癌发生将成为降低肺癌发生率、死亡率的又一新手段。