血清klotho蛋白、FGF23与腹膜透析患者营养状态相关性分析

姚 灿，王荣珍，刘天喜

(兰州大学第一医院 肾内科，甘肃 兰州 730000)

营养不良是腹膜透析患者的严重并发症，腹膜透析患者蛋白质及热量摄入不足、毒素蓄积、微炎症状态、氧化应激及继发性甲状旁腺功能亢进等因素均可导致营养不良的发生。Klotho是一种抗衰老基因，它主要由肾脏产生、代谢和清除，目前的研究证明它参与抗炎、抗氧化、调节矿物质代谢及能量代谢，但是是否与营养不良相关，目前相关报道较少。本研究以腹膜透析患者为研究对象，分析血清klotho蛋白、FGF23水平与腹膜透析患者营养不良的相关性，探讨FGF23/klotho蛋白轴对腹膜透析患者合并营养不良的影响。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2018年1月至2019年1月在兰大一院腹膜透析中心接受治疗的持续性非卧床腹膜透析患者54例，其中男性29例，女性25例。入选患者平均年龄为(51.8±8.83)岁，平均腹膜透析时间为(22.79±10.09)月。所选患者按病因分类：慢性肾小球肾炎22例，糖尿病肾病15例，高血压肾损害8例，梗阻性肾病3例，痛风肾2例，原因不明4例。入选标准：①维持性腹膜透析治疗至少6个月以上；②年龄>18岁；③同意参加本研究。排除标准：①原发病为自身免疫性疾病者；②有肾移植术史者；③合并恶性肿瘤者；④合并急性感染者；⑤合并严重心力衰竭、消化系统疾病；⑥合并肝脏、肺部严重病变者。54例患者均用1.5%～2.5%低钙葡萄糖透析液，每次2 L，每日6～8 L， 腹膜透析液为百特公司生产的双联系统管路葡萄糖透析液。本研究经本院伦理委员会批准同意(LDYYLL2020-216 )，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1营养状况评估 我们采用改良定量主观整体评分法(modified quantitative subjective overall scoring, MQsGA)对54例患者进行营养评估。MQsGA评分主要包括7个方面：过去6个月内的体质量改变、饮食状态、胃肠道症状、生理功能改变、皮下脂肪减少、肌肉消耗情况及透析并发症。每方面分值为1分(正常)至5分(严重)。根据MQsGA分值将患者分为3组，A组：营养良好组(7分≤MQsGA≤10分)；B组：轻-中度营养不良组(11分

1.2.2指标检测 记录患者的一般情况：年龄、性别、原发疾病、吸烟史、腹膜透析时间，是否合并糖尿病、高血压等。计算患者尿素清除指数(Kt/V)评估透析充分性。患者清晨空腹抽血检测血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、甲状旁腺激素(PTH)、血磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、C反应蛋白(CRP)、总胆固醇(CH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)。采用ELISE法检测血清klotho、FGF23(厦门惠嘉生物), 检测步骤按试剂盒说明书严格执行。

2 结 果

2.1营养评估结果 A组(营养良好组)23例；B组(轻-中度营养不良组)22例；C组(重度营养不良组)9例。本中心CAPD患者营养不良概率为59.2%，重度营养不良概率为16.7%。

2.2营养生化指标比较 3组在年龄、性别、腹膜透析龄等方面差异无统计学意义。Klotho及FGF23在3组间差异存在统计学意义，C组血清klotho蛋白水平最低，FGF23水平最高。与A组比较，B组、C组Alb、Scr、Hb、CRP、PTH、BMI、MAMC、klotho及FGF23差异有统计学意义；与B组比较，C组Alb、Scr、Hb、PTH、klotho及FGF23差异有统计学意义，见表1。

表1 3组营养指标及生化指标比较

2.3营养状态与临床指标的相关性 Pearson相关分析结果提示MQsGA评分分值与Scr、Hb、Alb及klotho呈负相关，与CRP、FGF23及PTH呈正相关，见表2。我们进一步用直线回归分析血清klotho、FGF23与MQsGA评分的关系，结果提示klotho与MQsGA评分呈负相关，决定系数R2为0.64，回归系数为-1.62，F=47.87，P<0.01；FGF23与MQsGA评分呈正相关，决定系数R2为0.68，回归系数为0.15，F=-36.35，P<0.01，见图1。

表2 MQsGA分值与临床指标相关性分析

2.4影响腹膜透析患者营养状态的危险因素 我们把klotho、FGF23、CRP、Hb、Alb、PTH作为自变量纳入多元线性逐步回归分析，klotho、FGF23、Alb及PTH可作为腹膜透析营养状态的独立危险因素，结果提示提高klotho水平，降低FGF23水平可能改善腹膜透析营养状态。见表3。

表3 54例腹膜透析患者营养状态影响因素的多元线性回归分析

3 讨 论

营养不良是腹膜透析患者常见的并发症[1]，长期营养不良可引起腹膜透析患者免疫力低下，增加机体感染机率，影响透析患者的生存质量及生存时间[2]。我们采用MQsGA对54例CAPD患者进行营养评估，59.2%患者存在营养不良，其中重度营养不良为16.7%，提示腹膜透析患者营养不良发生率较高。

近年来有研究表明在慢性肾衰竭血液透析患者中，血清klotho蛋白水平与维持性血液透析患者营养不良存在相关性[3]。那么持续性腹膜透析患者中，klotho、FGF23与营养不良是否存在相关性呢？klotho基因是一种抗衰老基因，它编码的蛋白即是klotho蛋白[4]。Klotho蛋白是一种单向跨膜蛋白，分为膜型和分泌型，膜型klotho蛋白在肾脏的远曲小管起作用，参与机体的钙磷调节。膜型klotho蛋白细胞外部分被分泌酶裂解和剥离形成的蛋白片段与分泌型klotho蛋白合称为可溶性klotho蛋白，可溶性klotho具有多种生物学效应，如抗炎、抗氧化、调节离子转运、调节矿物质代谢及能量代谢等[5-6]。在患者慢性肾衰竭患者中，肾脏klotho mRNA表达降低[7]。FGF23是一种多肽激素[8]，它主要是由成骨细胞和成熟骨细胞分泌，由251个氨基酸残基组成，是成纤维细胞生长因子家族中的一类蛋白[9]。肾脏是FGF23的主要靶器官[10]。Klotho与FGF23关系紧密，klotho蛋白是FGF23信号转导通路的关键因子。有研究证实维持性血液透析患者体内FGF23水平远远高于正常水平，FGF23不能被血液透析清除，它可以增加血液透析患者的心血管事件概率及死亡风险。另外，透析患者体内klotho水平降低，肾脏合成减少，靶器官出现FGF23抵抗，导致机体出现高水平FGF23、低水平klotho。此状态可以引起一系列的慢性肾脏病并发症[11]，如甲状旁腺功能亢进、骨营养不良[12]、左心室肥厚[13-14]、肾性贫血[15]及血管钙化[16]等。日本一项横断面研究显示在血液透析患者，FGF23与肌肉容量下降及营养状态存在联系[17]。在精神性厌食症患者中klotho水平降低，随着患者营养康复klotho水平升高[18]。本研究证实血清klotho、FGF23水平与腹膜透析患者营养状态存在相关性。我们根据营养状况将腹膜透析患者分为3组：营养良好组、轻-中度营养不良组和重度营养不良组。3组间klotho、FGF23水平差异有统计学意义，其中重度营养不良组klotho蛋白水平最低，FGF23水平最高，进一步分析提示klotho、FGF23是腹膜透析营养状态的独立危险因素。

Klotho、FGF23如何影响腹膜透析患者营养状态，具体机制尚不明确，我们推测可能与以下两个因素相关：(1)既往的研究证实klotho/FGF23通过参与钙磷代谢，影响PTH水平[19]。在慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进患者中PTH水平增加蛋白分解率，增加肌肉蛋白的水解，影响肌肉能量合成，抑制脂肪酶的氧化，从而对影响肌肉代谢[20]。我们的研究也证实PTH水平影响腹膜透析患者的营养状态。Klotho/FGF23可能通过PTH来参与透析患者的营养代谢。(2)营养不良-炎症状态-动脉粥样硬化(Malnutrition-inflammatory status-atherosclerosis MIA)综合征是腹膜透析患者的重要问题[21]。慢性微炎症状态在腹膜透析患者中普遍存在，体内多种炎症因子(TNF，IL-1和IL-6等)可以介导负蛋白质平衡，其中IL-6与透析患者的肌肉力量降低有关[22]。慢性炎症状态加快新陈代谢、促进蛋白质分解及影响食欲，从而导致腹膜透析患者营养不良的发生。Klotho可作为一个炎症抑制因子，klotho水平下降导致透析患者体内炎症因子分泌生成增加，在一个腹膜透析的横断面研究中，CAPD患者血清klotho缺乏与氧化应激及炎症增强存在潜在关联[23]。郑昌玲等[24]证实在慢性肾脏病患者中随着肾小球滤过率下降，血清klotho水平下降，TNF-α水平上升，两者具有显著相关性，提示慢性肾脏病患者klotho水平与微炎症状态的发生发展相关。本研究也提示不同营养状态的腹膜透析患者中CRP差异存在统计学意义，在重度营养不良时CRP更是显著升高。我们推测klotho可能通过抗炎、抗氧化应激等作用来影响调节腹膜透析患者的营养状态。

腹膜透析患者营养不良是一种复杂的临床综合征，我们的研究也发现白蛋白及PTH可以影响患者的营养状态。综上所述，我们的研究提示腹膜透析患者合并营养不良的发生率较高，血清klotho、FGF23水平是影响腹膜透析患者营养状态的独立危险因素，提高血清klotho水平，降低FGF23水平可能改善患者的营养状态。但本研究为单中心横断面临床研究 ，样本量较小，缺少随访资料，需要更进一步的深入研究，探讨FGF23/klotho轴对腹膜透析患者合并营养不良的影响。