晚孕期母血浆D-二聚体对妊娠期高血压疾病的诊断价值

陈益明， 黄建霞， 施晓春， 何 佩， 沈涌海

[1.杭州市妇产科医院（杭州市妇幼保健院）产前筛查实验室，浙江 杭州 310008；2.杭州市妇产科医院（杭州市妇幼保健院）产科，浙江 杭州 310008；3.杭州市妇产科医院（杭州市妇幼保健院）检验科，浙江 杭州 310008]

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）包括妊娠高血压（gestational hypertension，GH）和子痫前期（preeclampsia，PE）等，是孕产妇和围产期死亡的主要原因之一，使高达10%的妊娠复杂化；在拉丁美洲和加勒比地区，HDP导致近26%的孕产妇死亡，而在非洲和亚洲，HDP致死的孕产妇占孕产妇死亡总数的9%[1-2]。GH在欠发达地区发病率较高（印度为14.0%，巴基斯坦为11.6%，莫桑比克为16.8%），子痫罕见（＜0.5%）[3]。患HDP的女性在生命后期心血管疾病的发病风险比正常孕妇高出2倍[4]。PE是HDP最有代表性的类型，病因和发病机制至今仍未被完全阐明，严重威胁母亲及围生儿健康，是孕产妇死亡的第2大原因[1-2]。D-二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶介导纤维蛋白切割最小的片段，在正常妊娠中，DD水平随妊娠进展而逐渐升高，有严重GH特征患者体内DD水平显著高于没有严重GH特征患者[5]。为探究晚孕期母血浆DD水平与HDP的相关性及其诊断价值，本研究通过检测594例患HDP的孕妇和同时期1 705名正常孕妇血清DD的水平，比较不同程度HDP的DD水平分布状况及临床诊断价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年11月—2019年4月在杭州市妇产科医院（杭州市妇幼保健院）产科就诊的29 096例孕妇的资料，剔除重复检测结果后，纳入2 299例，其中正常孕妇（顺产、活产，且无其他并发症）1 705例（对照组）、GH孕妇299例（GH组）、PE孕妇158例（PE组）、重度子痫前期（severe preeclampsia，SPE）孕妇137例（SPE组），4个组孕妇年龄分别为22～36岁、22～40岁、21～39岁、23～41岁。本研究通过杭州市妇产科医院（杭州市妇幼保健院）伦理委员会批准。

1.2 诊断和排除标准

依据《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》的诊断标准[6]，按疾病发展严重程度将HDP分为GH、PE和SPE。排除标准：双胎、多胎妊娠；合并慢性高血压、心脏病、肾病、糖尿病、甲状腺功能亢进、结缔组织病、血液病等慢性疾病史；吸烟；辅助生殖（试管婴儿）；随访结果为21、18、13三体综合征以及其他出生缺陷；有免疫治疗及输血史；孕期有特殊用药史；资料信息不全；孕产妇信息与血清标本不匹配；凝血酶检测结果重复。

1.3 仪器与试剂

采用CA-8000全自动血凝分析仪及原装配套试剂和校准品（日本Sysmex公司）进行DD检测，试剂批号为46781。

1.4 方法

抽取妊娠第28～32周孕妇空腹静脉血置于109 mmol/L枸橼酸钠抗凝管中，采集后立即颠倒混匀，1 760×g离心5 min分离血浆，在室温下4 h内完成DD检测。每天采用高值和低值2个水平质控品进行室内质控，且每年参加我国国家卫生健康委临床检验中心组织的室间质评成绩合格，确保检测结果的精密度和准确度。

1.5 统计学方法

应用Excel 2013软件建立数据库，采用SPSS 21.0软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否为正态分布。非正态分布数据以中位数（M）[百分位数（P2.5～P97.5）]表示。多组资料间比较采用Kruskal-WallisH检验，2个组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价晚孕期母血浆DD水平对PE的诊断价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4个组孕妇血浆DD水平比较

GH组、PE组和SPE组晚孕期母血浆DD水平分别为1 730（520～9 080） μg/L、1 950（679～7 512） μg/L和2 030（538～6 533） μg/L，高于对照组的1 520（577～6 016） μg/L，差异有统计学意义（χ2=54.592，P＜0.001），且随病情进展，晚孕期母血浆DD水平逐渐升高。见表1和图1。

2.2 晚孕期母血浆DD水平对GH、PE、SPE的诊断价值

晚孕期母血浆DD水平诊断GH的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.560（0.525～0.595，P=0.001），当晚孕期母血浆DD的最佳临界值为1 325 μg/L时，对应的敏感性、特异性分别为0.746、0.389；晚孕期母血浆DD水平诊断PE的AUC为0.614（0.567～0.660，P＜0.001），当晚孕期母血浆DD的最佳临界值为1 875 μg/L时，对应的敏感性、特异性分别为0.544、0.652；晚孕期母血浆DD水平诊断SPE的AUC为0.640（0.589～0.692，P＜0.001），当晚孕期母血浆D D水平的最佳临界值为1 795 μg/L时，对应的敏感性、特异性分别为0.635、0.624。将GH组、PE组和SPE组数据合并后作ROC曲线，评价晚孕期母血浆DD水平对HDP的诊断价值，AUC为0.593（0.566～0.620，P＜0.001），当晚孕期母血浆DD的最佳临界值为1 645 μg/L时，对应的敏感性、特异性分别为0.603、0.561。见表2和图2。

表1 晚孕期母血浆DD水平比较

图1 各组晚孕期母血浆DD水平分布情况

表2 晚孕期母血浆DD水平对HDP的诊断价值

图2 晚孕期母血浆DD水平诊断HDP的ROC曲线

3 讨论

HDP会影响3%～10%的孕妇，延迟分娩会增加孕产妇风险，而提前分娩会增加胎儿风险，因此分娩时机非常重要[7]。PINHEIRO等[8]对DD和PE的相关性进行了系统评价和荟萃分析，结果表明，与血压正常的孕妇相比，晚孕期母血浆DD水平升高与PE相关。这些初步结果表明，整个妊娠期间需进行额外综合研究，包括建立最佳临界值，以充分阐明DD在PE诊断/预后中的作用。KUCUKGOL等[9]的研究结果表明，DD水平升高（比值比为4.97，95%CI为1.220～20.290）与PE显著相关。DD水平升高表明止血异常，与血压升高一起，反映心血管/血栓形成趋势增加[10]。因此，本研究主要针对晚孕期母血浆DD水平对HDP的诊断价值进行回顾性探讨。

本研究结果显示，GH组、PE组和SPE组晚孕期母血浆DD水平分别为1 730 μg/L、1 950 μg/L和2 030 μg/L，均高于对照组的1 520 μg/L，组间比较差异有统计学意义（χ2=54.592，P＜0.001），且随HDP病情进展，晚孕期母血浆DD水平逐渐升高。文献报道结果一致[11-12]。DUSSE等[14]的研究结果表明，血压正常孕妇和PE孕妇相比，患有SPE的孕妇的血浆血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）和DD水平升高，DD水平升高表明机体处于高凝状态。XIONG等[15]的研究结果表明，与血压正常孕妇相比，患PE的孕妇在产前和产后血浆中组织因子、血管性血友病因子和可溶性P-选择素水平较高，组织因子途径抑制物、抗凝血酶Ⅲ和DD水平较低[12]，与本研究结果相反。

DD水平诊断GH、PE和SPE的AUC分别为0.560、0.614和0.640，表明DD水平对PE和SPE的诊断价值高于GH。MARCQ等[16]认为在PE患者中，血浆DD水平诊断PE的AUC为0.901，预测PE的敏感性为0.962，特异性为0.714，高于本研究结果。总之，晚孕期母血浆DD水平对HDP有诊断价值。

（志谢：浙江博圣生物技术有限公司数据分析部鲁晓和高慧云老师，在本研究数据匹配、ROC曲线图制作等工作中付出辛勤劳动，在此表示感谢！）