PM2.5致病机制的研究进展

段肖肖（综述） 刘思秀，2△（审校）

（1复旦大学环境科学与工程系 上海 200438；2复旦大学上海市大气颗粒物污染与防治重点实验室 上海200438）

近年来，我国受大气污染影响的城市日渐增多，雾霾天气频发，对人体健康和气候变化产生极大的威胁。随着环境检测手段的发展与完善，人们对空气中污染物的组成和变化规律有了更进一步的了解，相应的空气污染带来的疾病亦成为关注的焦点。流行病学调查显示：空气中的污染物尤其是细 颗粒 物（fine particulate matter，PM2.5）与 呼 吸系统［1-2］、心血管系统［3］、中枢神经系统［4-5］、生殖系统等方面疾病密切相关。但是目前为止，有关PM2.5的综述大部分停留在健康效应影响层面，对人体健康影响的生物学效应机制尚不清楚，因此PM2.5的致病机制仍是大气环境对人体健康影响的研究热点。本文针对PM2.5对人体健康的影响，从PM2.5的组分、来源、对人体健康的危害及相关机制研究进行综述。

PM2.5的组成及来源PM2.5又称细颗粒物，是指环境空气动力学当量直径≤2.5 μm 的颗粒物。其物理特性为粒径小、比表面积大、活性强，极易吸附有毒、有害物质，在大气中停留时间长，不易消除。研究表明，PM2.5占可吸入性颗粒物的比重日益增大，能随人体呼吸运动进入肺泡甚至血液循环［1］，对人体健康有极大影响，甚至可导致癌症的发生。

依据化学组成成分不同，PM2.5主要分为无机成分和有机成分。组成成分不同，造成的毒性效应也不同。无机成分包括金属、非金属和过渡金属，主要的细胞毒性表现为氧化性损伤和炎症。有机成分包括碳类、多环芳烃类、醌类，能引发炎症、基因毒性及细胞活性降低甚至癌变。而其中的水溶性成分对人体的损伤主要表现为细胞活性降低、细胞凋亡及DNA 损伤。PM2.5的生物组成成分包括真菌、细菌等有生命的粒子，花粉、孢子等活性粒子，以及有生命活性的机体释放的各种粒子，对人体健康的危害主要表现为过敏性疾病和感染性疾病。

PM2.5的组成成分中有机碳含量最高，具体成分因来源不同而不同，并且受国家或地区经济状况、能源结构、管理模式以及季节等各项因素的影响［6］。PM2.5的来源主要分为自然源和人为源两类，自然源即地面扬尘、海盐、火山灰、花粉、真菌孢子、森林火灾产物等，人为源主要包括汽车尾气、化石燃料的不完全燃烧、工业生产活动中的挥发物等［7］。目前，在世界范围内，化石燃料的燃烧，工业、交通、发电厂等人为途径是PM2.5的主要来源；此外，室内活动（吸烟、烧柴火、打印等）以及自然界的活动（火灾、地壳活动）也可产生PM2.5。

PM2.5 对人体健康的危害及致病机制PM2.5进入人体后，一方面可穿过气血屏障随血液到达全身各处，另一方面可通过引发肺部炎症及氧化应激等，作用于全身诱发各种疾病（图1）。

呼吸系统 由于呼吸系统与外界环境直接接触，颗粒物进入人体最重要的途径是直接经呼吸系统吸收。颗粒物经鼻腔-咽喉-气管到达肺泡后可在肺泡沉积，颗粒物粒径越小，到达人体的部位越深，且粒径越小，比表面积越大，其吸附的有毒物质越多，毒性作用也越大。一方面，PM2.5能深入肺部，其中的有机成分、表面富含的铁、铜、锌、锰等过渡元素以及多环芳烃和脂多糖等成分可以诱导肺部自由基的产生，腐蚀肺泡壁，从而损伤肺功能［8-10］。另一方面，PM2.5常常附着多种病原体和过敏性蛋白，当人体免疫力较差时，这些病原体和过敏性蛋白通过呼吸道进入人体内，易引起支气管炎、肺炎、肺结核等呼吸道感染性疾病和呼吸道过敏性疾病［9-11］。

研究表明：长期暴露在PM2.5环境中，不仅会显著增加哮喘［12-14］、呼吸系统炎症［15-16］、肺功能损伤［17-18］等呼吸系统疾病的发病率，还会增加肺癌的死亡率。美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）主持的队列研究对120 万美国成人进行了26 年的跟踪研究，发现PM2.5浓度每增加10 μg/m³，肺癌死亡率增加15%～27%。慢性肺部疾病患者的这一风险甚至更高［8，19］。

在呼吸系统疾病中，PM2.5可以深入肺部，刺激和腐蚀肺泡壁，从而损害肺功能。研究表明，PM2.5主要通过氧化应激和巨噬细胞介导的免疫炎症反应引起肺部炎症。外来物质PM2.5进入肺泡后，刺激肺泡产生吞噬细胞进行吞噬，过度的吞噬使氧化应激反应加剧，从而刺激肺泡巨噬细胞产生大量具有强氧化性的氧自由基，氧化系统-抗氧化系统便失衡，肺部支气管上皮细胞及肺泡细胞活动能力下降，进一步导致细胞膜受损［20］。此外，该反应还可能导致细胞内钙稳态失衡，使炎症反应加剧或延长，可能形成慢性炎症［21］。在免疫炎症反应机制中，受到PM2.5等物质的刺激，具有吞噬杀菌作用的促炎细胞会大量分泌促炎细胞因子，促进机体炎症反应活动，造成机体损伤［22］。PM2.5致病的分子机制主要通过引起自由基或活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量产生实现。暴露于PM2.5后，核转移因子E2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）激 活 血 红 素加 氧 酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）和 谷 胱 甘 肽-S- 转 移 酶（glutathione-S-transferase，GSTP）等基因上调，降低细胞的抗氧化能力，引起氧化应激反应以及ABCC1、ABCC4、白细胞介素（interleukins，IL）-6、IL-8 等炎症因子表达上调［23-24］。在肺损伤相关的小鼠实验中，PM2.5还可通过介导TGF-β1/Smad 通路，进一步增强核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）的活化，引起炎症反应，从而导致肺功能损伤［25］。

心血管系统 颗粒物不仅可以直接引起肺损伤，还可作用于其他组织器官，尤其是心血管系统。颗粒物主要通过以下途径对心血管系统产生影响：颗粒物沉积在肺部，先引起低程度的炎症，随后引起肺泡和心血管系统的炎症反应；更小的颗粒直接进入血液循环，对心血管系统造成直接损伤；颗粒物与肺内受体或神经相互作用干扰自主神经系统［26-27］。研究表明，PM2.5可导致血液黏稠度升高、血管收缩增强，促进动脉粥样硬化的发生及局部缺血和血栓的形成，进一步导致冠心病、脑梗死、心力衰竭等心血管疾病的发生增加［26-27］。Nurkiewicz 等［28］的动物实验表明，长期暴露在较高浓度的PM2.5中会使动脉粥样硬化程度加重，使动脉粥样斑块处于不稳定状态。PM2.5还可能通过影响自主神经系统，引起心律失常或冠状动脉血管张力的改变［29］。ACS 在2002 年的研究表明，大气PM2.5浓度每增加10 μg/m³，心血管系统疾病死亡率上升3%～76%［30］。

在心血管疾病中，PM2.5诱导JNK 磷酸化，细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulatory kinase，ERK）、p38MAPK 和AKT 以及NF-κB 的活化［31］。细 胞 间 黏 附 分 子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血 管 黏 附 分子-1（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达以及细胞间的黏附作用与PM2.5诱导的时间和浓度呈正相关。PM2.5诱导的ROS 可能通过激活ERK/AKT/NF-κB途径触发信号分子ICAM-1 和VCAM-1 的表达，进一步促进单核细胞与内皮细胞的黏附，介导心血管相关疾病氧化应激反应。

中枢神经系统 中枢神经系统（central nervous system，CNS）是人体神经系统最主体的部分，负责传递、储存和加工信息，支配人的全部行为。随着大气污染程度加剧，对中枢神经系统的影响亦日渐严重。高浓度的PM2.5会增加阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管疾病等的发病率，对中枢神经系统可造成严重的短期、甚至长期的神经变性，还会造成神经认知功能损伤［32-34］。长期暴露在高浓度的空气污染物中，污染物会损害上皮和内皮屏障，破坏血脑屏障的完整性，进入中枢神经系统，引起神经细胞的氧化损伤［35］。颗粒物可通过嗅神经传导的通路进入大脑。此外，颗粒物也可能通过肺部诱导产生炎性介质，通过气血屏障进入血液循环，从而影响中枢神经系统［34，36］。

美国南加州大学学者发表了一项长达11 年之久的流行病学研究结果［37］，认为如果长期暴露在高于美国环境保护署（environmental protection agency，EPA）规定的PM2.5浓度（12 μg/m3）下，老年女性患痴呆的概率会增加一倍。

研究表明，神经系统疾病的发生与Nrf2 通路和NF-κB 信号通路有关，但是具体的机制并不完全了解［38-39］。PM2.5通过诱导产生肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 和IL-1β 等主要炎性细胞因子基因或蛋白，激活Nrf2 信号通路。PM2.5可提高下丘脑中超氧自由基、过氧化氢和丙二醛的水平，降低SOD 活性，加强氧化应激水平。此外，PM2.5可能通过上调NF-κB 信号通路激活而诱导下丘脑炎性基因表达，并引起神经元兴奋性突触传递。

生殖系统 随着对PM2.5研究的不断深入，其研究热点从呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统逐渐扩展到生殖系统。Dejmek 等［40］研究人员对波希米亚北部的一组孕妇进行研究，发现暴露于髙浓度PM2.5（＞37 μm/m3）的孕妇出现宫内发育迟缓的机率为2.11，表明高浓度的PM2.5污染可能会影响胚胎的发育。研究发现：PM2.5会影响人体胎盘线粒体甲基化、激素分泌及氧化应激反应，进而影响胚胎细胞的发育模式，对整个胎儿的生长发育产生不同程度的影响［41-42］。空气中的有害物质通过呼吸系统进入血液后，会随着血液循环进入生殖系统，导致体内自由基增多，造成生殖细胞发育不良或遗传物质被破坏，从而导致男性精子质量降低、女性自发性流产或者新生儿低能［43］。PM2.5对男性的影响主要通过改变血睾屏障的完整性影响精子的生成及质量，严重者还会引起睾丸组织损伤，降低生育能力。体内自由基不能及时清除，还会进一步导致氧化应激反应，对耗氧量大的脑部器官造成影响，影响性激素的分泌，甚至损伤肝肾功能。PM2.5对女性的影响主要体现在卵巢生产原始卵泡的能力降低，导致生殖潜力降低。此外，PM2.5还会诱发卵巢和胎盘内氧化应激反应，降低孕期体内内分泌激素的分泌水平，改变胎盘组织中线粒体的甲基化，影响妊娠甚至产生胎盘毒性，引起胎儿畸形等［44］。

生殖系统相关的颗粒物毒性研究中，严超［45］在小鼠实验中发现颗粒物能激活PI3K/AKT 信号通路，引起活性氧自由基生成增加，细胞功能异常。PM2.5暴露组睾丸组织中cx43 连接蛋白表达下降，血睾屏障破坏。张丰泉等［46］研究了Nrf2 信号通路在PM2.5诱导的雌性生殖损伤中的作用，研究表明，暴露于PM2.5后，Nrf-2 信号通路被激活，但子宫炎性因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 含量明显升高，抗氧化代谢途径激活后PM2.5依然能诱发子宫炎症反应，造成子宫组织损伤。

内分泌系统 长期暴露于高浓度PM2.5环境中，除了导致呼吸系统疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病及生殖系统疾病，也会对内分泌系统［47］等产生不良影响。PM2.5的暴露可引起青少年糖化血红蛋白、血脂及血压的改变，影响人体葡萄糖和脂质代谢以及炎症功能，增加糖尿病的发生风险［47］。

在PM2.5的暴露与糖尿病、肥胖以及肥胖相关的代谢功能障碍的机制研究中，涉及NF-κB、PTKs 等信号通路。PM2.5通过触发Nrf2 介导的氧化应答，激活JNK 介导的信号通路，影响葡萄糖和脂质代谢，影响氧化应激反应和炎症的发生。长期暴露在PM2.5中，细胞内转氨酶（aminotransferase，AST）和丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）浓度升高，抑制糖原合成，葡萄糖水平升高。PM2.5暴露显著增加了Nrf2 和Nrf2 调节的抗氧化基因的表达，诱发脂肪组织中的胰岛素抵抗。此外，PM2.5激活了JNK 信号传导途径，增加了胰岛素受体底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化，降低了AKT 磷酸化［48］，即激活的JNK 信号传导途径抑制了IRS-1/ AKT 信号通路，导致胰岛素抵抗。PM2.5有机颗粒物中的多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）是广泛的环境污染物，PAHs 具有高度脂溶性并聚集在脂肪组织中，影响人体葡萄糖和脂质代谢以及炎症功能。而在脂肪组织中，高分子量的PAHs 通过影响IRS-2 基因的甲基化，进而影响细胞内信号网络，介导胰岛素抵抗而致病［49］。此外，PM2.5还可通过改变趋化因子受体2（chemokine receptor 2，CCR2）信号通路，影响内脏脂肪组织炎症、肝细胞的脂代谢和骨骼肌的糖代谢等，而致胰岛素抵抗［50］。

消化系统 暴露于PM2.5环境中会导致肠道菌群改变，消化系统疾病增加，其潜在的生物学机制尚未完全明确。研究表明：PM2.5显著增加或降低特定细菌和真菌群落的相对丰富度，影响肠内细菌和真菌群落的组成，肠道菌群可能在葡萄糖代谢的稳态调节中起重要作用［51］。然而，PM2.5是否会导致肠道菌群失调，进而导致葡萄糖代谢（如葡萄糖和胰岛素耐受性）异常，其相关肠类疾病机制仍有待确定。此外，空气中的颗粒物对肠上皮细胞具有直接作用，通过诱导ROS 产生增加肠上皮细胞透性，允许微生物代谢产物和颗粒物质进入固有层，并增加与免疫细胞的相互作用［52］，影响人体的消化系统。

综上所述，PM2.5对人体健康最重要的致病机制是通过影响ROS 的生成，产生氧化应激引起炎症反应。此外，PM2.5会引发炎症损伤，对染色体和DNA等［53-54］不同水平的遗传物质产生毒性作用。PM2.5进入人体细胞后，表面的可溶性化学组分在过渡金属作用下可与线粒体中的还原型辅酶Ⅱ反应，生成活性氧物质。同时，进入人体的PM2.5可对巨噬细胞和嗜中性粒细胞形成威胁，从而引发炎症，产生过氧化亚硝酸离子。ROS 和过氧化亚硝酸离子可参与细胞的增殖分化、凋亡和坏死等多种病理生理过程，引发DNA、RNA 损伤，导致细胞突变和遗传物质改变。

PM2.5致病相关分子机制研究现状

氧化应激信号通路Keap1-Nrf2-ARE 为了防止外界环境的侵扰，维持机体稳态，哺乳动物有一套复杂而且严密的信号通路机制，可以及时关闭或者开启抗氧化系统。Keap1-Nrf2-ARE 信号通路是其中一个重要的代表性通路［55］。它可使机体调节保护性基因的表达量升高，用以对抗氧化应激反应。碱性亮氨酸拉链蛋白家族成员转录因子Nrf2是该通路上的重要转录因子。研究证明：Nrf2 主要调控ARE，通过ARE 控制下游基因的转录［55］。正常的生理条件下，Nrf2 和Keap1 被束缚于胞质内，活性 被抑制，当活 性氧ROS 刺激时，Nrf2 和Keap1 解偶联后通过核定位序列进入细胞核内，与Maf 蛋白结合后形成异二聚体，二聚体识别ARE 后与之结合，启动目的基因表达。Nrf2 缺失或者失活，细胞对应激原的敏感性增加，导致炎症修复延长、发生化学促癌现象以及细胞凋亡等病变［56-57］。该信号通路将为抗炎症、凋亡以及抗肿瘤提供新的方向。

Nrf2 和免疫应答机制有非常密切的关系。Nrf2基因被敲除的小鼠更容易发生炎症反应，香烟的氧化物质能激活肺的巨噬细胞产生ROS，招募免疫反应相关的细胞聚集在肺内，而这些炎性反应的积累被认为是细胞癌变的信号。研究证明：PM2.5触发了细胞内ROS 的聚集，促使Nrf2 的表达量增加，并进入核内与ARE 结合，启动ARE 控制的包括HO-1、GST、NQO1 在内的酶Ⅱ相系统抗氧化酶的转录激活，引发了AKT 的磷酸化及下游HO-1 的表达［58］。Nrf2 调控HO-1 和其他酶Ⅱ相系统的抗氧化酶，在细胞抵抗氧化胁迫中起到防止基因突变导致的肿瘤发生的作用，PM2.5的暴露干扰树突细胞中Nrf2 的表达，导致氧化胁迫增高及免疫应答紊乱［59］。Nrf2是细胞抵抗氧化胁迫、毒素和空气污染非常关键的转录调控因子。深入研究Nrf2 介导的ROS 的胁迫防御系统，有助于制订与空气污染相关的疾病防治新策略。

炎症MAPKs 通路 MAPKs 信号通路主要包括3 种途径：p38MAP 激酶（p38 MAP kinase）途径、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途径和c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun Nterminal protein kinase，JNK）途径。其激活需要有不同的刺激物。目前的研究表明，MAPK 信号通路参与调控了一系列炎症、氧化应激等病理过程，在调控细胞基因的表达中起重要作用，包括：将细胞外信号传递入胞内，可磷酸化下游的蛋白激酶、细胞内的底物以及转录因子，用以调控细胞生长、增殖、分化以及凋亡等生理过程。MAPKs 信号通路可以被很多种因素激活，这些因素包括氧化应激、渗透压的改变、毒素、PM2.5和药物等。实验证实PM2.5可同时触发MAPK 信号通路的3 条途径：p38MAPK，ERK 和c-Jun 途 径，并 启 动 炎 性反应［59-61］。

与细胞增殖、分化、凋亡等密切相关的PI3K-Akt信号通路 肿瘤血管生成是肿瘤发生转移的必要条件。PI3K 通过与其他因子形成复合物，参与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介导的内皮信号转导，PI3K-Akt 通路能促进肿瘤坏死因子诱导的内皮细胞的迁移，调节肿瘤血管生成，是肿瘤持续血管生成的重要信号通路。研究证实：PM2.5刺激能够促进内皮细胞介导的肿瘤新生血管生成。VEGF 是促进肿瘤血管形成的重要调节因子［62］。PM2.5诱导肿瘤细胞合成和释放VEGF、内皮细胞向肿瘤组织迁移，以芽生方式形成肿瘤血管。香烟烟雾等PM2.5可以增加VEGF 的分泌，促进肿瘤血管形成［59，63］。PM2.5诱导的ROS 能够作为信号分子激活Nrf2 介导的细胞防御系统，例如通过PI3K/AKT 信号转导通路来对抗PM2.5引发的氧化胁迫［59，63-64］。

P53 是一个重要的介导DNA 损伤引起细胞凋亡的蛋白，属于肿瘤抑制蛋白，活化后的P53 通过调节很多基因表达，参与细胞的周期阻滞、分化、增殖、凋亡、坏死以及衰老等生命进程［59，64-65］。P53 的出核转运是它发生降解的关键步骤，其转移过程受到Mdm2（murine double minute2）途 径 的 调 控，Mdm2 是一种P53 负反馈调控因子［65］。而在细胞周期调节过程中，Mdm2 是Akt 的直接作用底物。当Mdm2 与P53 结合之后会介导P53 向细胞核外转运，促进P53 降解。P53 的水平和功能能够被Mdm2泛素连接酶抑制，使P53 的转录调节功能失活。Akt能结合Mdm2 并使其磷酸化，诱导核输入或上调泛素连接酶的活性，促进P53 的失活或降解［66］。

PM2.5能够引发Akt 的磷酸化，在蛋白水平抑制Mdm2 和P53 的表达，暴露在柴油尾气中的巨噬细胞被检测到磷酸化的P53 上调，而Mdm2 和P53 显著下调［67］，证实了柴油尾气会引发P53 的磷酸化，Mdm2 在P53 介导的凋亡通路中起到关键作用。在世界各地被报道的8 000 多名癌症患者中，检测到的Mdm2 基因异常表达的超过10%，柴油尾气引发的Mdm2 和P53 关系的失衡与肺癌的发生有一定的相关性［68］。

炎性损伤NF-κB 信号通路 PM2.5的刺激会引起机体炎症相关因子转录水平的增加，造成炎性损伤［69］。NF-κB 是机体炎性损伤中最早出现的转录因子之一，也是调节基因转录的关键因子之一。这个蛋白家族可以与多种基因的启动子部位的NFκB 位点发生特异性结合，促进转录表达。NF-κB 可以被氧化应激、细菌脂多糖等多种刺激活化，活化后的NF-κB 能够调节前炎症性细胞因子、转录因子等的生成。NF-κB 转录水平升高，释放炎性因子，激活细胞因子的级联反应，导致炎症损伤［69］。

研究指出NF-κB 介导了PM2.5对人肺上皮细胞的毒性［70］。Nam 等［9］发现PM2.5通过产生ROS 诱导NF-κB 产生。实验研究证明：中等剂量的PM2.5刺激细胞，可导致NF-κB 的活化，NF-κB 的活化能够调控一系列的基因的表达，包括P-选择素、前炎症性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等。近年来，炎症被认为是肿瘤发生和发展的一个重要的生物学恶性行为之一。

细胞自噬PI3k-Akt-mTOR 等信号通路 细胞自噬是一种保守的细胞自我降解方式，通过溶酶体降解受损的细胞质成分以维持细胞间的稳态，被认为在PM2.5引起的细胞毒性中起关键作用［71］。近年来，PM2.5与细胞自噬的机制有了更进一步的研究。然而，在PM2.5诱导的疾病中，自噬的确切作用以及自噬介导的细胞死亡的潜在机制仍不清楚。

自噬调节涉及多种信号通路，如PI3k-AktmTOR、AMPK、NK-κB、MAPK、Erk 等信号通路。其中，PI3k-Akt-mTOR 是最经典也是研究最多的信号通路。LC3 和p62 在PI3k-Akt-mTOR 信号通路中发挥着关键作用，是细胞自噬常见的标志物。研究表明：PM2.5可增加LC3 的表达量，促进LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化，降低p62 mRNA 和蛋白水平，通过氧化应激介导的PI3K/AKT/mTOR 通路诱导细胞自噬，且呈浓度依赖性［72-74］。

此外，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）也参与自噬调控，在许多有害的刺激下，NOS2 的产生会导致细胞毒性。Zhu 等［75］的研究证明PM2.5可以快速、特异性地诱导NOS2 表达和NO生成，提高人支气管上皮细胞的自噬水平，进而导致细胞死亡。但是NO 如何触发自噬小体的形成以及PM2.5导致细胞死亡的确切成分还需要进一步分析。

综 上 所 述，PM2.5暴 露 触 发Nrf2、AKT 的 磷 酸化，激 活ERK1/2，p38 MAPK 及NF-κB 的 表 达，PM2.5在细胞中具有诱导细胞毒性和自噬作用。Nrf2 是MAPK 级联反应蛋白激酶的反应底物［76］，对细胞产生保护性作用，导致抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的转录活性提高，而当这些保护性的通路不能提供足够的保护，在ROS 继续增加的情况下，就会产生炎性反应以及细胞毒性。氧化还原敏感的MAPK途径调控促炎性反应，NF-κB 的释放导致了细胞因子、黏附因子的产生。同时线粒体调控细胞毒性效应，产生促凋亡因子。PI3K 促使肌动蛋白的微丝骨架解聚，Keap1-Nrf2 解离，发生核转移，PI3K 的过表达能够激活ARE基因的转录活性［69］，而ARE本身受Nrf2 的调控。PM2.5刺激引发的上述信号转导通路都与肿瘤的发生有一定相关性，然而现有的研究在PM2.5暴露后细胞内这几条通路的转录调控机制、最终引发原癌基因表达、启动的其他相关致癌信号通路，及这些通路与癌细胞生成的明确关系上并未有更进一步的详细阐明（图2），特别是在蛋白水平上尚存较大的研究空白。

结语随着城市化加剧，空气污染问题日益严重。空气中的颗粒物对人体健康产生了巨大影响。颗粒物的毒性与颗粒直径大小密切相关，细胞接触的颗粒物粒径越小，比表面积越大，所吸附的有毒物质越多，其可能造成的氧化应激水平越高，疾病发生的概率越大。大量研究表明，PM2.5与呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统、性生殖系统等疾病有密切的关系。其化学组成成分复杂，不同的成分来源与毒性作用不同。毒性作用机制中，PM2.5主要通过诱导细胞产生氧化应激和炎症反应、疾病相关基因多态性与DNA 甲基化、介导相关基因表达调控、诱发信号通路改变等途径来致病，涉及TGF-β、NF-κB、Nrf2、AKT 等多种分子机制。虽然，已经证明暴露于高浓度颗粒物中可以引起氧化应激和炎症反应，但是具体的致病机制及病因并不完全明确。因此，在今后的研究工作中，深入探究PM2.5与疾病的发生途径以及分子机制成为重中之重，有助于预防和控制空气污染以防范相关疾病的发生和恶化。