肠道微生态在溃疡性结肠炎的临床应用
2020-09-02李艺慧李双
李艺慧 李双
摘 要:溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一種与遗传、环境、免疫等多种因素相关的慢性非特异性肠道疾病,近年其发病率在我国及全球范围内明显上升。由于其发病机制尚未完全清楚,临床表现多样,病程反复迁延,现有的诊断方法操作较为复杂且有创,严峻的形势对UC的临床诊治提出了极大挑战。在公认的与UC发病机制相关的因素中,肠道微生态尤为受人关注。随着人体肠道微生物组研究的深入,越来越多的研究证实UC患者肠道菌群发生了改变,提示肠道菌群在炎性肠病的诊断和治疗中具有潜在价值。本文就目前肠道微生态在UC的临床应用进行综述,探讨肠道菌群在UC中的治疗价值,为UC的有效治疗提供新思路。
关键词:溃疡性结肠炎;肠道微生态;益生菌;炎症性肠病
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因不明、累及直肠和结肠黏膜以及黏膜下层的,在临床上以腹痛、腹泻、黏液脓血便以及里急后重为主要表现的非特异性炎症性肠病。其临床表现多样且缺乏特异性,难以早期诊治且易复发,同时存在进一步癌变的风险。UC的治疗主要是以5-氨基水杨酸为基础的抗炎治疗,在中重度患者还需使用糖皮质激素、免疫抑制剂及新型生物制剂等药物。尽管这些药物对UC具有一定疗效,但其副作用大、停药后易复发、价格昂贵等缺点不容忽略。近年的研究发现,肠道微生态紊乱与肠道疾病、血管疾病及代谢性疾病等多种疾病相关。肠道菌群失调可破坏肠道机械屏障、微生物屏障、免疫屏障以及机体正常代谢,可能是UC发生发展的重要因素之一。
1.UC患者中肠道微生态的变化
肠道微生态包括细菌、真菌等微生物,构成了人体最大的微生物群落,包括以专性厌氧菌为主的优势菌群(如双歧杆菌、消化球菌)、以兼性需氧菌为主的条件致病菌(如大肠杆菌和肠球菌),以及需氧外来菌为主的致病菌(如假单胞菌)[1]。当其组分及数量失调时,可能会引起某些疾病,如肥胖症、代谢综合征、自身免疫性疾病和肠易激综合征等。肠道菌群失调可能是UC发生发展的关键事件。越来越多研究表明,与健康的个体相比,活动性UC患者的肠道菌群普遍呈现肠道微生物群的多样性减少、稳定性降低,而且致炎细菌(如肠出血性大肠杆菌和弯曲杆菌)增加、梭状芽胞杆菌 Va和IV 簇以及双歧杆菌减少[2],硬菌、拟杆菌、罗斯氏菌等丰度降低,其中以柔嫩梭菌群为代表的丁酸产生菌丰度显著下降,而兼性厌氧菌、需氧菌如肠杆菌等丰度升高[3]。研究结果显示,UC患者也存在肠道真菌组成的异常改变,包括维克氏酵母菌属、曲霉属、念珠菌属有增加趋势,而外瓶霉属、链格孢属、翘孢霉属、青霉属等有减少趋势[4]。研究表明肠道菌群可通过肠道菌群种类和数量的改变[5]、肠道免疫失衡[6-7]以及肠道菌群代谢产物[8]参与UC 的发生与发展。
2.利用肠道菌群治疗UC
基于肠道菌群在UC发生发展中的重要意义,通过直接或间接的方法(口服益生菌制剂、粪菌移植等)对肠道微生物群进行调节以减轻促炎细菌所致肠道炎症、增强保护性细菌的营养、屏障作用成为治疗UC具有前景的辅助疗法。近十几年来,已有体外实验、动物实验及临床实验研究证明益生菌疗法对UC患者可能是安全有效的。
有证据表明,已知和潜在的益生菌均表现出菌株特异性的抗炎作用[25]。Mann[26]等发现UC患者肠道的树突状细胞(dendritic cell,DC)激活肠道特异性CD4 T细胞的能力异常增强,从而产生大量白介素-4(interluekin-4,IL-4;为一种Th2细胞因子),而IL-22和γ-干扰素(Interferon-γ,IFN-γ;为Th1细胞因子)分泌减少。而采用益生菌干酪乳杆菌 Shirota治疗可部分恢复肠道DC功能,下调TLR-2/4的表达,恢复CD在T细胞上印记归巢分子和刺激T细胞产生IL-22的能力。Abdelouhab[27]、Toumi[28]等使用硫酸葡聚糖钠(Dextran Sulfate Sodium,DSS)在小鼠体内诱发结肠炎后给予益生菌制剂Ultrabiotique?(嗜酸乳杆菌,乳酸双歧杆菌,植物乳杆菌和短双歧杆菌)后,改善了结肠炎组小鼠的临床症状和组织学改变,减少其腹膜巨噬细胞产生NO(已有实验证明[29-31]NO及其毒性衍生物过氧亚硝酸盐与实验性IBD的病理生理有关),并增加其肠道粘液的产生。Atkins等 [32] 发现罗伊氏乳杆菌BR11治疗可缓解DSS的影响。同样Yang等[33]发现给予乳酸杆菌和双歧杆菌治疗后降低了TLR4和TNF-α的表达。日本一项研究发现益生菌长双歧杆菌536(Bifidobacterium longum 536,BB536)能够改善轻度至中度活动性UC患者的临床症状、UC疾病活动指数和镜下表现[34]。在活动性UC儿童中,Miele等[35]研究显示接受德西蒙制剂(主要包含植物乳杆菌、德氏乳杆菌亚种保加利亚、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌等8株的乳酸产生菌)和标准疗法治疗的儿童中,有90%以上的儿童获得了缓解,而对照组只有36%的儿童获得了缓解。2017年的欧洲临床营养和代谢学会(ESPEN)共识[36]指出与5-ASA相比,大肠杆菌 Nissle 1917和VSL#3在维持轻度至中度UC患者(包括儿童)的缓解方面受益匪浅;可以考虑使用大肠杆菌 Nissle 1917或VSL#3进行益生菌治疗轻度至中度UC患者的诱导缓解。
目前尚未出现某种益生菌具有肯定疗效的确凿证据。益生菌制剂使用的菌株,剂量和持续时间仍缺乏标准规范。尽管益生菌乳杆菌和双歧杆菌引起的感染风险极为罕见[25],可以提供在某些健康状况的潜在利益,但其风险和收益仍应该在仔细评估患者情况后,尤其是当病人免疫功能低下或在活动性严重IBD伴粘膜破坏的情况下,谨慎考虑使用以免引起菌血症等严重后果。益生菌疗法仍需要进一步的临床研究以阐明对UC 的疗效和安全性。
3.结语
UC患者体内肠道菌群的变化已得到证实,这种变化可从多方面与UC发病相联系,但尚无确切证据证实二者之间有直接联系。对于使用益生菌治疗,已经使用体外和动物模型以及临床研究证明了其肠道抗炎作用,但其具体作用机制仍未完全明确,适当的剂量和治疗时间尚无统一标准。对肠道微生物群落的进一步分析和研究有可能为UC的预后提供新的方向。
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作者簡介:李艺慧(1997-),女(汉族),河南开封人,本科生,中南大学湘雅医学院。
李双(1999-),女(汉族),江西萍乡人,本科生,中南大学湘雅医学院。