外源生长激素对多囊卵巢综合征患者IVF-ET治疗结局的影响

吴正中 李雪梅 成艳君 刘兰云 覃春容

[摘要] 目的 探討外源生长激素（GH）预处理对多囊卵巢综合征（PCOS）患者体外受精-胚胎移植（IVF-ET）结局的影响。 方法 选择2016年7月—2018年8月南方医科大学附属深圳妇幼保健院生殖医学中心首次接受IVF-ET治疗的120例PCOS患者为研究对象。根据促排卵过程中有无使用外源GH，将其分为处理组（68例）和对照组（52例）。比较两组实验室指标和临床结局。 结果 处理组促性腺激素总使用量、使用天数低于对照组（均P < 0.05）;处理组取卵日子宫内膜厚度、正常受精率、优胚率、临床妊娠率和活产率高于对照组（均P < 0.05）。两组中重度卵巢过度刺激综合征发生率、获卵数、卵裂率、移植日子宫内膜厚度、流产率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 外源GH预处理有助于改善PCOS患者的IVF-ET治疗结局。

[关键词] 多囊卵巢综合征;生长激素;促排卵;体外受精;胚胎移植

[中图分类号] R711.75          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0113-04

Effect of exogenous growth hormone on the outcomes of IVF-ET for polycystic ovary syndrome patients

WU Zhengzhong1   LI Xuemei1   CHENG Yanjun1   LIU Lanyun2   QIN Chunrong1▲

1.Department of Reproduction Center， Shenzhen Maternal & Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guandong Province， Shenzhen   518000， China; 2.Department of Obstetrics， Maternal & Child Health Care Hospital of Longgang District in Shenzhen， Guandong Province， Shenzhen   518000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of exogenous growth hormone （GH） pretreatment on the outcomes of in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET） in patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Methods From July 2016 to August 2018， 120 cases with PCOS who undergoing their first IVF-ET in the Department of Reproduction Center of Shenzhen Maternal & Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University were selected as objects. The patients were divided into treatment group （68 patients） and control group （52 patients） according to whether exogenous GH was used during ovulation induction. The laboratory indicators and clinical outcomes between two groups were compared. Results The total dosage of gonadotropins and the days of gonadotropins stimulation in treatment group were lower than those in control group （all P < 0.05）， while endometrial thickness on the day of ovum pick-up， the normal fertilization rate， high-quality embryo formation rate， clinical pregnancy rate and live birth rate in treatment group were higher than those in control group （all P < 0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in the incidence of moderate to severe ovarian hyperstimulation syndrome， the number of retrieved oocytes， the cleavage rate， embryo transfer day intrauterine membrane thickness and abortion rate （P > 0.05）. Conclusion The pretreatment with exogenous GH helps to improve the outcome of IVF-ET in PCOS patients.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Growth hormone; Ovulation induction; in vitro fertilization; Embryo transfer

体外受精-胚胎移植技术（IVF-ET）是临床很多不孕不育患者实现求子之梦的最后希望，而决定技术成功的关键环节是促排卵获得适量的高质量卵子。多囊卵巢综合征（PCOS）患者常规促排卵虽然获卵数较多，但卵子质量普遍较差，往往引发IVF-ET低受精率、低卵裂率和高流产率等诸多问题[1-2]。因此，改良促排卵用药方案成为临床改善PCOS患者IVF-ET治疗结局的必然选择。外源生长激素（GH）在辅助生殖领域应用已久[3]，研究显示[4-5]，临床控制性超排卵（COH）过程中应用外源GH能明显改善卵巢反应不良（POR）患者IVF-ET治疗的实验室指标和临床结局。目前，该方案针对PCOS患者的应用性研究有限，本研究通过回顾性分析探讨外源GH预处理对PCOS患者IVF-ET治疗过程和结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年7月—2018年8月南方医科大学附属深圳妇幼保健院（以下简称“我院”）生殖中心行IVF-ET治疗的育龄期PCOS患者120例为研究对象。纳入标准：①女方年龄20～40岁;②临床诊断为PCOS;③第1次行IVF-ET治疗;④采取常规IVF授精方式。排除标准：①子宫内膜异位症;②引起内分泌功能异常的其他疾病;③既往卵巢手术史;④男女任何一方染色体异常;⑤IVF受精率<30%。根据促排卵过程中有无使用外源GH，将患者分为处理组（68例）和对照组（52例）。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 疾病诊断标准

PCOS诊断标准参照Rotterdam标准（2003）[6]，满足以下3项中的2项，且排除其他可能引起雄激素增多的疾病：①月经稀发或闭经;②高雄激素的临床或生化表现;③超声检查表现为卵巢多囊样改变[7]。

1.3 方法

1.3.1 促排卵  进入治疗前1个月经周期口服避孕药达英-35（德国拜耳医药保健公司，批号：342A）1片/d预处理，服药第15天开始皮下注射注射用醋酸曲普瑞林（达菲林，法国益普生生物制药公司，批号：201511 24）0.05 mg/d，直至人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日。在月经周期第2～5天开始给予注射用尿促卵泡素（丽申宝，丽珠集团丽珠制药厂，批号：160120）促排卵，起始用药剂量75.0～112.5 U/d，依据B超（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：DC-7）监测卵泡发育情况调整给药剂量。处理组在开始使用丽申宝的同时注射重组人生长激素珍怡（上海联合赛尔生物工程有限公司，批文：S20020088）4 U/d，直至hCG注射日。hCG注射日给予hCG（丽珠集团丽珠制药厂，批号：160307）5000～10 000 U，肌内注射。34～36 h后，超声引导下取卵。

1.2.2 移植与妊娠确定  常规IVF法授精后，第3天移植2枚新鲜或冻融优质胚胎，14 d后测定血β-hCG水平，阳性者于移植术后30 d左右行阴道超声检查并确定妊娠情况，显示宫内有妊娠囊或可见胎心搏动者为临床妊娠。

1.3 观察指标

比较两组一般资料和治疗效果。其中，正常受精率=2PN及2PB卵子数/授精卵子总数×100%[8];卵裂率=卵裂胚胎数/正常受精卵子数×100%;优胚率=优质胚胎数/正常受精卵子数×100%;临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%;流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%;活产率=活产周期数/移植周期数×100%。优质胚胎是指来源于正常受精卵，且受精后第3天胚胎细胞数为7～9个、细胞大小符合发育阶段、碎片程度<10%、无多核化的胚胎[9]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料用中位数（M）四分位间距（Q）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组促排卵效果及实验室指标比较

处理组促性腺激素（Gn）总使用量、Gn使用天数低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;取卵日子宫内膜厚度、正常受精率和优胚率均高于对照组，差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）;两组中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、获卵数及卵裂率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 剔除取消移植患者后两组临床结局比较

处理组和对照组中因无可利用胚胎而取消移植的患者分别为5例和6例，剔除取消移植患者后，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表3。处理组临床妊娠率和活产率高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;两组移植日子宫内膜厚度、流产率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

GH是由脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，在机体生长发育、组织修复再生和内分泌功能调节等生理病理过程中发挥重要作用，也是维持机体正常生殖功能的重要因子。卵巢是GH的天然靶器官，青春期前GH分泌不足的女性，可表现为卵巢成熟障碍，导致青春期发育延迟;青春期后GH分泌不足的女性，可表现为卵巢对Gn的敏感性下降[10]，导致女性生殖能力显著降低[11]，而GH替代物能恢复其生殖功能[12]。PCOS患者的垂体GH储备普遍较低[13]，大部分患者体内GH水平低下[14]。因此，理論上通过补充外源性GH，纠正PCOS患者体内GH分泌不足能够改善患者的卵巢功能，对患者不孕不育治疗产生积极影响。

目前有關外源GH应用与IVF-ET治疗结局相关性临床研究主要针对POR患者，鲜有针对PCOS患者。POR患者卵巢存在Gn抵抗，常规促排卵往往难以获得足量的高质量卵以供IVF-ET治疗，但通过在其COH过程中添加外源GH预处理能明显提高患者获卵数、受精率和可移植胚胎数[4-5]，提示外源GH能改善POR患者卵巢反应性，提高患者卵子数量和质量。然而，针对PCOS患者的一项研究[13]认为，外源GH既不能提高PCOS患者卵巢反应性，也不能改善患者的IVF-ET治疗结局，与刘珍等[15]的研究结论相反，后者认为，PCOS患者COH早期应用外源GH可明显提高优胚率、种植率、冻胚率和妊娠率。究其原因，可能与两个研究的设计方案和病例构成不同有关。

与刘珍等[15]采用Gn前1 d开始使用外源GH并连续用药8 d后停药的GH用药方案不同，本研究处理组采用外源GH与Gn同步用药的方案。通过观察处理组和对照组的促排卵效果、实验室指标和临床结局发现，处理组优胚率和妊娠率明显高于对照组（P < 0.05）;而两组获卵数及卵裂率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），与刘珍等[15]结论一致。但刘珍等[15]的研究未发现两组间Gn总使用量和Gn使用天数及取卵日子宫内膜厚度有显著性差异，与本研究结果不同。提示不同的用药方案可能影响外源GH的疗效。此外，本研究结果显示，处理组正常受精率和活产率明显高于对照组（P < 0.05），进一步证实COH过程中的添加外源GH有助于改善PCOS患者的IVF-ET结局。本研究结果显示，处理组Gn总使用量、使用天数低于对照组（P < 0.05），但两组中重度OHSS发生率、流产率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。考虑到Gn治疗能够增加PCOS患者的OHSS风险，且高剂量的Gn是妊娠活产率的独立负相关因子[16]，因此，外源GH显著降低患者Gn总使用量和使用天数而没有明显降低患者OHSS发生率和流产率的结果需要增加样本量来予以进一步证实。

目前尚不清楚外源GH影响IVF-ET结局的具体机制。有研究[17-18]显示，人卵和颗粒细胞表面表达有GH受体，GH不仅能通过受体-配体相互作用的方式直接影响卵子和颗粒细胞的发生发展，还能通过刺激胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）合成或促进卵泡刺激素诱导的卵巢甾体激素生成来提高卵子质量。高雄激素血症是PCOS患者的突出特征，而超生理剂量的雄激素是卵子发育成熟的不利因素[19]，因此高雄激素血症可能是导致临床PCOS患者取卵后卵子成熟度普遍偏低的重要原因。研究[20]显示，GH除了能直接刺激卵子发育成熟外，还能通过刺激IGF-Ⅰ分泌增强芳香化酶活性，促进雄激素向雌激素的转化，因此外源GH的应用还可能通过降低PCOS患者雄激素水平、去除影响卵子发育成熟不利因素的机制来提高卵子质量。此外，GH还能通过刺激子宫内膜增生，提高内膜容受性[21]。使得阐释外源GH的具体机制变得异常复杂。

总之，GH对维持女性正常的生殖功能至关重要。临床COH过程中添加外源GH的促排卵方案对改善PCOS患者的IVF-ET治疗结局产生积极影响，但其确切疗效可能受患者构成和用药方案等多种因素影响。而外源GH起作用的具体机制尚待进一步阐明。

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（收稿日期：2020-01-15）