应用中医药治疗糖尿病肾病研究进展

李昌炳　林照权　向建军

【摘要】 糖尿病肾病是糖代谢异常引发的肾小球与肾小管损伤，是目前慢性肾脏疾病与终末期肾脏疾病的主要诱因。现代医学尚无特效药物治疗。中医因其毒性小、多靶点、对于病程进展及肾功能恶化有延缓作用，在临床治疗中逐渐得到了广泛应用。本研究从中医对糖尿病肾病的病因病机及分子机制出发，对近年来中医药在糖尿病肾病治疗中的研究进行总结。

【关键词】 糖尿病肾病 中医药 病因病机 分子机制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.18.075 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）18-0-03

Research Progress of Treating Diabetic Nephropathy with Traditional Chinese Medicine/LI Changbing， LIN Zhaoquan， XIANG Jianjun. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（18）： -183

[Abstract] Diabetic nephropathy is a major cause of glomerular and tubular damage caused by abnormal glucose metabolism. Modern medicine has no special treatment. Traditional Chinese medicine has been widely used in clinical treatment because of its small toxicity， multi-target， course of disease and deterioration of renal function. Based on the etiology， pathogenesis and molecular mechanism of TCM in the treatment of diabetic nephropathy， this study summarizes the recent research on TCM in the treatment of diabetic nephropathy.

[Key-words] Diabetic nephropathy Traditional Chinese medicine Etiology and pathogenesis Molecular mechanism

First-authors address： Hubei Minzu University， Enshi 445000， China

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），即糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD），是一种常见的糖尿病慢性并发症，是目前引发终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因，但其具体治疗方法目前仍未阐明[1]。现代医学主要以降糖、调脂、优质低蛋白饮食等基础治疗及对症治疗为主，终末期患者则给予透析、肾移植等方式，但仍无好的方法可逆转或阻止DN进展，从而延缓DN患者肾功能进行性恶化[2]。中医药因其毒性小、多靶点、总体症候改善效果较好、延缓DN病程进展等优势，逐渐在DN的临床治疗干预方面发挥了更多作用。中医药在临床治疗DN过程中，一般从其病因病机出发，选择具有活血化瘀、清热解毒、温补脾肾、益气养阴、升清降浊等效果的中成药或专方验方进行治疗。随着分子研究在中医药研究中的兴起，针对DN靶点的治疗，也成为中医药治疗的发展方向，中医药在转化生长因子β1（TGF-β1）、肝细胞生长因子（HGF）、足细胞等靶点的治疗方面也发挥了显著的效果，通过组方或单味中药及其提取物的靶点研究与相关指标的研究，丰富了中医药对DN的治疗研究。本研究对近几年来中医药在DN治疗方面的研究进行总结。

1 病因病机

糖尿病肾病在中医中属于“水肿”“消渴”“腰痛”“虚劳”等范畴，其基本病机在于本虚标实，主要病变部位在肾脏，并涉及肺部、脾脏等多个脏器。主要病机在于阴虚燥热，阴虚则燥热愈盛，燥热加重阴虚，病久伤阴耗气。其发病基础主要在于肺脾肾气虚，主要邪实在于瘀血、水湿、痰浊。消渴病长期迁延不愈，燥热之邪日久，津亏气耗，损及脾肾，导致气阴两虚;阴阳互根，阳生阴长，病程日久，阴损及阳，阳气无以化生，至阴阳俱虚，转为危候。

2 基于中医病因病机认知的中医药治疗方法

从本虚标识之病机入手，针对阴阳俱虚的本虚之证与瘀浊痰湿的标实之证，拟定制备了复肾排毒汤用于治疗Ⅳ期2型DN，方中包括黄芪30 g，熟地黄15 g，大黄15 g，山药20 g，茯苓20 g，肉桂9 g，川牛膝15 g，水煎后，采用口服与直肠滴入两种给药方式给药，肾功能改善与疗效显著，无明显不良反应。该方发挥保肾健脾、阴阳双补、益气养血与解毒排毒的功效，可祛邪扶正，攻补兼施[3]。

路建饶等[4]基于“虚实夹杂、病本于脾虚，脾虚伤肾，因虚致实，湿瘀阻絡化聚成积”的病机，采用益肾泄浊方治疗Ⅳ期DN，组方为黄芪50 g，当归10 g，灵芝30 g，葫芦巴10 g，黄连5 g，制大黄30 g，土茯苓30 g，皂角刺30 g，留行子30 g，徐长卿15 g。水煎服，煎服后的残渣制为药液足浴。配合丁香10 g，肉桂10 g，生大黄20 g，蜣螂虫20 g，水蛭20 g与王不留行20 g，研末干燥后的药粉用凡士林调敷神阙穴。该治疗方案对于Ⅳ期DN患者不仅在肾功能、临床疗效方面显示出了良好的效果，同时，对于患者的血钾、TGF-β1、MCP-1、TNF-α水平及肾动脉血流量与阻力指数等肾脏血流动力学状况改善均有显著的效果。该方特色在于大剂量的黄芪的使用，组方可发挥扶正祛邪、益气养血、健脾补肾、化湿泄浊解毒的功效，切合于DN的脾肾亏虚、瘀痰毒三邪并发的本虚标实之病机。张婷等[5]基于温肾健脾、化瘀通络法，以中药煎剂（仙茅15 g，仙灵脾15 g，芡实15 g，金樱子15 g，黄芪30 g，白术15 g，茯苓30 g，熟大黄10 g，丹参30 g，川芎15 g，莪术10 g）水煎服，在症状改善、临床疗效、尿蛋白、肾功能、血糖指标改善方面均取得了较单纯常规西药治疗更好的效果。蔡艳[6]从补益肾气、活血行气法出发，在常规西药治疗与复方α-酮酸片的基础上，采用活血化瘀类药物五味子合剂（五味子、川芎、牡蛎以3：2：1的比例制备）治疗Ⅳ期DN患者，不仅在血糖、尿蛋白、临床症候疗效的改善方面显示出了更好的效果，还在IL-1、IL-6及TNF-α的改善方面发挥了更好的效果。该合剂起到了良好的益肾活血效果，并且在改善糖代谢异常、肾脏血流动力学改变与抗炎症反应等多个方面发挥作用，延缓了DN病程进展，长期服用对于DN终末期患者有积极治疗意义。

郭倩等[7]认为气阴两虚为DN产生的病理基础，络脉新生癥积瘀结（痰、瘀）是DN形成的主要因素，基于上述病机，采用了益气养阴消癥通络法，拟定了黄芪、黄精、生地黄、鳖甲、地龙、丹参、大黄、积雪草、陈皮、砂仁等组成的组方治疗Ⅳ期DN患者，发挥通补并用，标本兼顾，消除络脉积滞，补益正气亏虚的功效，疗效显著，患者血脂、血糖、肾功能均得到更好的改善。

3 基于靶点的中医药治疗研究

3.1 转化生长因子β1

转化生长因子β1（TGF-β1）是慢性肾脏疾病临床进展的重要生物学标志与治疗靶点，广泛存在于人体内的肺、骨与肾脏等组织中，介导了DN中的肾小球细胞损伤与硬化，是DN肾小球损伤的关键介质[8]。DN发生早期，DN患者血清TGF-β1水平显著升高，TGF-β1 mRNA表达显著升高，采用TGF-β1刺激肾小管上皮细胞，RNA测序显示，被刺激细胞内的2027个基因转录发生变化，表明TGF-β1参与了介导肾纤维化与DN病程进展过程[9-10]。Smad是TGF-β家族的下游信号转导蛋白，TGF-β1激活了Smad2、Smad3、Smad7，增加细胞核中结缔组织生长因子的转录，Smad3还会促进系膜组织增殖、细胞外基质积聚、上皮间质转化，进而导致纤维化。Smad2与Smad7则通过抑制肾纤维化发挥负调节作用。抑制TGF-β1的表达，能够延缓DN进程[11]。目前，中医药也有多种药物证实对TGF-β1及其相关通路有明显的抑制作用。

3.1.1 益智-乌药 益智与乌药配伍使用可温补肾阳、温化肾气、减少尿量。益智-乌药的药对治疗法，能够发挥协同作用，增强疗效或想到纠正偏性与缓和毒性。两药配伍后，可能通过改善肾脏功能，增强神经内分泌功能，增加水钠重吸收，浓缩尿液进而减少尿量，石油醚部位是益智-乌药药对中抗DN的有效部位[12]。进一步研究显示，益智仁联合乌药通过改变系膜细胞miRNA-21的表达，调节PTEN/PI3K/AKT信号通路，抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖，两者联合使用的效果显著优于单药效果[13]。miRNA-21是TGF-β1非透明作用的关键调节因子，其表达量的上调与DN患者的肾纤维化程度及肾功能下降率呈正相关性，对于纤维化性肾脏疾病与DN的分析也证实了肾小管中存在miRNA-21表达上调现象，抑制高糖诱导的系膜细胞miRNA-21表达上调，进而上调PTEN表达，能够抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，增强自噬作用，减少细胞外基质积累，改善细胞肥大与增殖[14]。同时，还可调节TGF-β1介导的SMAD3/PI3K信号通路，并抑制SMAD7与PTEN蛋白的表达，进而抑制肾纤维化效应，改善DN患者的肾脏损伤[15]。益智仁-乌药醚提取物还显示出了对周期素激酶抑制剂p27（p27kip1）的下调作用，从而调节系膜细胞增殖、运动与凋亡，对于高血糖诱导的肾间质细胞肥大与肾小球系膜增殖反应有重要的改善作用[16]。

3.1.2 糖肾方联合灌肠方 张传富等[17]采用糖肾方（黄芪30 g，胡芦巴10 g，当归10 g，灵芝30 g，黄连5 g，熟大黄30 g，土茯苓30 g，皂角刺30 g，王不留行30 g，徐长卿15 g）水煎服联合灌肠方（大黄10 g，煅牡蛎30 g，土茯苓30 g，王不留行30 g，黄柏10 g）灌肠治疗的方法，对Ⅳ期2型DN患者进行治疗，较常规西药治疗，该治疗方案在临床疗效、肾功能改善方面显示了更为积极的作用，同时，在下调血清TGF-β1、PAI-1的水平方面也更为显著，对于肾脏纤维化有更好的抑制效果，糖肾方可奏清热解毒泄浊之功，中药灌肠则使药液在肠道内直接发挥效用，使湿浊瘀毒排出，通腑泄浊，改善症状，内服外用发挥了良好的协同效果，增强了临床疗效。

3.1.3 糖肾宁 姚玉红等[18]采用糖肾宁（黄芪30 g，党参20 g，大黄10 g，黄芩15 g，黄连12 g，丹参20 g）治疗气阴两虚夹瘀型早期DN患者，较常规西药治疗，在临床疗效、肾功能方面的作用更为显著，同时，还在抑制血清与尿液中的TGF-β1、HGF水平方面发挥了更显著的效果。组方发挥了扶正化瘀、燥湿袪浊与清热解毒的功效，改善了肾脏微环境，抑制了细胞增生与纤维化。

3.1.4 升清养阴汤 祖丽华等[19]采用升清养阴汤（黄芪30 g、白术15 h、党参15 g、山药30 g、熟地黄15 g、麦冬15 g、山茱萸12 g、郁金15 g、当归15 g、川芎15 g、莪术20 g、益母草30 g、石韦20 g、盐杜仲20 g、僵蚕15 g、怀牛膝15 g）治疗Ⅲ期与Ⅳ期DN。对患者的肾功能有显著效果，并改善患者的血清TGF-β1、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）以及其特异性抑制剂组织型金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）的水平與MMP-9/TIMP-1比值。组方通过降低血清TGF-β1，调节MMP-9/TIMP-1的失衡，进一步改善了肾功能，延缓了DN向肾纤维化发展的进程。

3.2 肝细胞生长因子

肝细胞生长因子（HGF）是由间质细胞分泌的一种多效性因子，HGF在血清与肾脏组织中的过度表达会加剧肾间质纤维化、肾小球硬化与肾小管囊性病变。DN患者存在显著的血清与尿液HGF过度表达的现象[20]。王丽娟等[21]采用火把花根片治疗临床期DN患者，火把花根片是用昆明山海棠之根加工而成的，能够袪风除湿、清热解毒，具有明显的抑制免疫与抗炎作用，临床显示，在改善DN患者血脂、血糖、尿蛋白、肾功能方面均表现出了较常规西药治疗更好的效果，同时，在改善患者血清肝细胞生长因子（HGF）方面也表现出了良好的效果。火把花根片可能通过提高血清HGF水平的作用，抑制了肾小球硬化与肾小管间质纤维化，进而改善了肾功能。

3.3 足细胞异常

早期DN患者会出现以足突融合、足细胞数量与密度减少、足细胞凋亡、足细胞上皮-间质转分化、足细胞肥大等足细胞损伤特征，足细胞的损伤与蛋白尿有密切关系，在DN进程中有重要作用。黄芪甲苷（astragaloside IV，AS-IV）是从黄芪中提取的一种具有多种药理活性的皂苷，可能通过下调瞬时受体电位通道6（TRPC6）阻止高糖诱导的足细胞凋亡，减轻DN损伤[22]。高俊丽等[23]的研究显示，采用黄芪甲苷孵育的脂肪干细胞治疗DN小鼠，小鼠肾脏中的足细胞密度显著增加。

[16]朱叶，谢毅强，尹德辉.益智仁-乌药醚提取物对糖尿病肾病小鼠p27kip1蛋白表达的影响[J].中药药理与临床，2017，33（2）：122-125.

[17]张传富，路建饶，陈秀锋，等.糖肾方联合灌肠方对Ⅳ期2型糖尿病肾病炎癥因子的影响及临床疗效观察[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（23）：177-182.

[18]姚玉红，郭莉阁.糖肾宁对气阴两虚夹瘀型早期糖尿病肾病患者HGF，CysC和TGF-β1水平的影响[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（12）：139-142.

[19]祖丽华，秦玖刚.升清养阴汤对糖尿病肾病患者肾功能及血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平的影响[J].中华中医药学刊，2018，36（5）：1189-1192.

[20]李晶，龙建武，李国娟，等.TLR4及HGF在糖尿病肾病患者中的表达及其与疾病进展的关系[J].中国现代医学杂志，2018，28（3）：78-82.

[21]王丽娟，余江毅，罗玫，等.火把花根片干预临床期糖尿病肾病的近期疗效及对血清HGF水平的影响[J].南京中医药大学学报，2015，31（5）：424-427.

[22] Xing-Mei Yao，Yu-Jun Liu，Yun-Man Wang，et al.Astragaloside IV prevents high glucose-induced podocyte apoptosis via downregulation of TRPC6[J].Molecular Medicine Reports，2016，13（6）：5149.

[23]高俊丽，朱赟洁，刘国香，等.黄芪甲苷孵育的脂肪干细胞治疗糖尿病肾病[J].中国组织工程研究，2019，23（29）：4629-4636.

[24] Gong J，Jin J，Zhao L，et al.Tripterygium glycoside protects against puromycin amino nucleoside-induced podocyte injury by upregulating autophagy[J].International Journal of Molecular Medicine，2018，42（1）：115-122.

[25]何菊美.雷公藤多甙片联合贝那普利治疗糖尿病肾病蛋白尿的效果[J].广东医学，2016，37（s2）：212-213.

（收稿日期：2020-02-19） （本文编辑：张亮亮）