胃癌HER-2表达与术后辅助化疗效果的相关性分析

黄银梅　吴晓文　蔡东林　马宏武

【摘要】 目的：探讨胃癌HER-2阳性表达的临床病理特征及与胃癌术后辅助化疗效果的相关性。方法：选取2017年1月-2018年1月笔者所在医院47例胃癌切除术后行辅助化疗的患者，回顾性调研两组临床病理资料，比较观察两组无疾病进展生存时间（PFS）与总生存时间（OS），分析HER-2表达与临床指标的相关性。结果：47例患者中，HER-2阳性表达（试验组）24例，HER-2阴性表达（对照组）23例。两组性别、年龄、病变部位、TNM分期比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组Lauren分型肠型占比、肿瘤中分化占比和肿瘤直径5 cm以上病例占比均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。试验组PFS与OS均短于对照组，差异均有统计学意義（P<0.05）。经Pearson相关性分析可知，HER-2表达与肿瘤大小呈正相关，与分型、分化及化疗后生存期呈负相关，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：胃癌HER-2表达与肿瘤大小、分型、分化、化疗后生存期等有关，阳性患者化疗后无疾病进展生存与总生存时间相对要短，获益效果不及阴性患者理想。

【关键词】 胃癌 术后辅助化疗 HER-2表达 疗效 相关性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.21.064 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）21-0-03

Correlation Analysis between HER-2 Expression in Gastric Cancer and Curative Effect of Postoperative Adjuvant Chemotherapy/HUANG Yinmei， WU Xiaowen， CAI Donglin， MA Hongwu. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（21）： -158

[Abstract] Objective： To investigate the correlation analysis between HER-2 expression in gastric cancer and curative effect of postoperative adjuvant chemotherapy. Method： From January 2017 to January 2018， 47 patients who underwent adjuvant chemotherapy after gastric cancer resection in our hospital were selected. The clinical and pathological data of the two groups were retrospectively investigated， the disease progression-free survival time （PFS） and total survival time （OS） of the two groups were compared and observed， and the correlation between HER-2 expression and clinical indicators was analyzed. Result： Among the 47 patients， there were 24 patients with positive her-2 expression （experimental group） and 23 patients with negative HER-2 expression （control group）. There were no statistically significant differences in gender， age， lesion site and TNM stage between the two groups （P>0.05）. The proportion of Lauren type intestinal type， proportion of tumor differentiation in the experimental group， and proportion of cases with tumor diameter of more than 5 cm in the experimental group were all higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The PFS and OS in the experimental group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that HER-2 expression was positively correlated with tumor size and negatively correlated with typing， differentiation and survival after chemotherapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Gastric cancer HER-2 expression is related to tumor size， typing， differentiation， survival after chemotherapy. Positive patients have relatively short disease-free survival and overall survival after chemotherapy， and the benefit is less than that of negative patients.

[Key words] Gastric cancer Postoperative adjuvant chemotherapy HER-2 expression Curative effect Correlation

First-authors address： Chaoyang District Dafeng Hospital in Shantou City， Shantou 515154， China

胃癌是常见消化道恶性肿瘤，数据统计我国年新发病例约43万，死亡超30万，均居恶性肿瘤前列。临床治疗胃癌以手术为首选，对于进展期患者术后常辅以化疗，以杀灭残余肿瘤细胞，强化手术治疗效果，延长生存期[1]。但临床实践发现，即使是临床分期相同的胃癌患者，外科术后辅助化疗临床获益也有所差異。近年，随着胃癌分子病因学研究的深入发展，研究发现HER-2基因表达与恶性肿瘤侵袭、转移存在密切相关性，是研究证实的胃癌不良预后标志物[2]。文章现择取笔者所在医院2017年1月-2018年1月收治的胃癌患者47例，分析探讨HER-2基因表达与辅助化疗疗效的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从笔者所在医院2017年1月-2018年1月收治的胃癌患者中择取47例为研究对象。纳入标准：病理组织学确诊胃癌;行外科切除手术，术后辅助化疗;接受HER-2基因检测。排除标准：未按疗程完成化疗;HER-2基因表达不明确;临床及病理资料不全。患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 HER-2基因检测与判读 所有患者外科手术后均切取含Lauren分型肠型胃癌成分较多的新鲜病理组织标本，以免疫组化En Vision法测定HER-2基因，试剂编号ZM-0065，检测操作设立阳性对照，使用高质量DAB显色液，全程严格遵照实验室规程与试剂盒标准执行。结果判读依照《胃癌HER-2检测指南》（2011版）标准：无反应或细胞着色<10%，评分0，结果判读阴性;细胞着色≥10%，微弱着色，仅部分细胞膜染色，评分1+，结果判读阴性;细胞着色≥10%，弱-中等强度着色，评分2+，结果判读不确定;细胞着色≥10%，基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色，评分3+，结果判读阳性[3]。免疫组化结果判读不确定者，以荧光原位杂交（FISH）进行基因扩增，使用HER-2基因和CEP17混合探针，杂交后计数肿瘤细胞内两者信号数，结果判读依照《胃癌HER-2检测指南》（2011版），选择扩增程度最高区域内至少20个连续肿瘤细胞核，分别统计HER-2、CEP17信号总数，以两者比值<1.8为阴性，1.8～2.2为不确定，>2.2为阳性，不确定者重新计数细胞信号比较。

1.2.2 研究方法 根据患者HER-2表达情况分为HER-2阳性表达组和HER-2阴性表达组，回顾性收集两组临床病理资料，包括性别、年龄、病变部位、肿瘤分期、分化程度等，化疗后予以患者长期随访，统计两组无疾病进展生存时间（PFS）与总生存时间（OS），比较观察两组指标差异性。PFS：从接受术后辅助化疗开始至临床观察到疾病进展（出现新病灶）或出现任何原因的死亡。OS：从接受术后辅助化疗开始至任何原因引起死亡的时间。分析HER-2表达与上述指标的相关性。

1.3 统计学处理

以SPSS 21.0软件统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用字2检验，相关性采用Pearson相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌HER-2表达情况

47例患者中，HER-2阳性表达（试验组）24例，其中男13例，女11例;年龄49～76岁，平均（63.1±10.4）岁。HER-2阴性表达（对照组）23例，其中男12例，女11例;年龄46～77岁，平均（62.8±11.3）岁。

2.2 两组临床特征比较

两组性别、年龄、病变部位、TNM分期比较，差异无统计学意义（P>0.05）。试验组Lauren分型肠型占比、肿瘤中分化占比和肿瘤直径5 cm以上病例占比均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组化疗后随访情况比较

试验组术后辅助FP方案化疗8例，SP方案8例，XELOX方案6例，其他4例。对照组术后辅助FP方案化疗8例，SP方案7例，XELOX方案5例，其他3例。随访评价生存期，试验组PFS与OS均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 HER-2表达与胃癌患者临床特征和疗效相关性分析

经Pearson相关性分析可知，HER-2表达与肿瘤大小呈正相关，与分型、分化及化疗后生存期呈负相关，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

HER-2基因又称c-erbB-2基因，是一种细胞来源的原癌基因，属Ⅰ型酪氨酸激酶受体家族成员，最早发现于乙基亚硝基引起的大鼠神经母细胞瘤中，在人染色体中位于17q21，其蛋白过表达或基因扩增在肿瘤细胞生长、分化与凋亡中起着重要作用[4]。对于HER-2基因蛋白产物的病理研究首见于乳腺癌，有数据显示阳性表达10%～34%[5]，但近年研究发现，其在胃癌、卵巢癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等恶性肿瘤中也均有表达，且阳性表达患者多预后不良，被认为是促进肿瘤发展的重要因素，以及评估乳腺癌预后的独立因素。HER-2突变多在外显子20，研究发现突变体HER-2能更有效地激活EGFR，加速信号转导，从而诱导并促进肿瘤形成及扩散[5-7]。

关于HER-2在胃癌中的表达，有报道显示阳性率为8.2%～45%[8]。对于HER-2与胃癌病理的相关性，研究显示与肿瘤大小、TNM分期、Lauren分型、浸润及转移程度等有关，但在不同报道中相关关系有所差异或存在不符，与不同研究样本选择、病例数量不同有关。其中，Lauren分型在目前该课题几个大型临床研究中被一致证实与HER-2明确有关，肠型胃癌患者HER-2表达明显高于其他类型[8]。本次临床研究比较观察不同HER-2表达胃癌患者的临床病理资料，结果显示试验组Lauren分型肠型87.50%，肿瘤中分化62.50%，肿瘤直径5 cm以上58.33%，与对照组比较有显著差异，是与HER-2相关的病理因素，病变部位、TNM分期则与HER-2无显著相关性，研究结论与既往报道基本一致[9-11]。从预后方面来看，试验组术后辅助化疗后，患者PFS与OS均短于对照组，与文献[11]报道结论相符，提示在对照组HER-2阴性表达患者中，胃癌的预后效果更为理想，HER-2阳性表达患者则获益欠佳。不过，也有关于非HER-2基因肺癌不良预后影响因素的报道，考虑与病例病理分期、化疗方案不同有关[12]。不过，目前临床尚未完全明确HER-2基因表达影响胃癌进展及预后的作用机制，对于辅助化疗疗效的相关报道亦较少，有待进一步深入研究。