2型糖尿病患者冠状动脉支架内再狭窄的危险因素分析

齐静，邹德玲

(中国医科大学附属盛京医院心血管内科，沈阳 110004)

急性冠状动脉综合征是全球范围内导致死亡的原因之一[1]。目前，我国心血管疾病的患病率仍处于持续上升阶段，据估计冠心病的现患病人数为1 100 万，且心血管疾病的死亡率居于首位，高于肿瘤及其他疾病[2]。这不仅对人类的生命健康构成了巨大威胁，同时也增加了患者的经济负担。近年来，经皮冠状动脉支架置入术已成为治疗急性冠状动脉综合征的有效方法，冠状动脉介入手术不仅手术创口小，术后恢复快，治疗效果也较明显。尽管冠状动脉支架置入技术已随着时代的发展不断进步，但支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)仍是经皮冠状动脉介入治疗靶病变失败的最常见原因[3]。随着药物洗脱支架的出现很大程度地降低了ISR的风险，但ISR的发生率仍较高，可达3%～20%[4]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是ISR的重要危险因素，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者术后ISR的发生率增加2～4倍[5]，对于这部分患者在支架置入术后需特别注意。本研究旨在分析T2DM患者冠状动脉支架置入术后ISR的危险因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月至2019年1月在中国医科大学附属盛京医院因急性冠状动脉综合征进行冠状动脉支架置入术并置入药物洗脱支架的148例T2DM患者的临床资料，术后患者均规律口服双联抗血小板聚集药物以及他汀类降脂药物。纳入标准：①诊断为急性冠状动脉综合征合并T2DM的患者；②ISR定义为冠状动脉靶血管的支架管腔内直径狭窄≥50%，也包括支架两端5 mm以内的冠状动脉。排除标准：①既往有冠状动脉支架置入术或冠状动脉旁路移植术史的患者；②合并先天性心脏病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、甲状腺功能亢进、自身免疫系统疾病的患者；③合并严重肾功能不全的患者。患者均在术后6～12个月复查冠状动脉造影，根据冠状动脉造影复查结果将40例发生ISR的患者作为再狭窄组，剩余108例未发生ISR的患者作为未狭窄组。

1.2方法 患者均行冠状动脉药物涂层支架置入术。手术方法：给予局部麻醉，经桡动脉或股动脉置入动脉鞘，在导丝引导下，将导管置入冠状动脉狭窄处，注入造影剂，完善冠状动脉造影明确冠状动脉病变的狭窄程度，存在一支以上冠状动脉主干或分支狭窄程度≥70%者，由经验丰富的心血管介入医师进行冠状动脉支架置入术，将球囊扩展支架缓慢地送入冠状动脉狭窄处，进行定位，缓慢地对球囊进行充盈并释放支架。扩张球囊的压力应缓慢、少量、多次，注意释放压力小于支架的命名压，缓慢地将球囊导管撤出，再次造影，证实支架释放成功，手术完成。术后所有患者均给予阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg每日1次或替格瑞洛90 mg每日2次，阿托伐他汀20 mg每晚1次或瑞舒伐他汀10 mg每晚 1次，长期口服。患者均在术后6～12个月复查冠状动脉造影。

1.3观察指标及检测方法 ①收集整理影响ISR的危险因素，包括性别、年龄、体重、高血压史、糖尿病年限、吸烟史、既往心脑血管疾病史、置入的支架情况以及用药情况等。二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司生产)的用量为0.5 g，每日3次或每日2次口服，根据病史的记录二甲双胍口服时间长于6个月即标记为应用二甲双胍。②比较两组的糖化血红蛋白、空腹血糖、肌酐、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等化验指标。所有患者的血脂及空腹血糖化验均抽取外周静脉血3 mL，2 330×g离心5 min分离血清，采用美国雅培C1600生化分析仪检测上述血脂成分及空腹血糖水平，所有操作严格按照试剂盒说明书进行，血脂的试剂盒购自日本和光株式会社(批号：55230UQ05)，空腹血糖的试剂盒为原装雅培(批号：402AIJ)，采用己糖激酶法。

2 结 果

2.1两组患者的临床资料比较 148例患者平均复查造影时间为(11±3)个月。两组患者性别、年龄、体重、高血压史、糖尿病年限、吸烟史、家族史、心脑血管及外周血管疾病史、糖化血红蛋白、空腹血糖、肌酐、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、LDL-C≤1.4 mmol/L的比例以及β受体阻滞剂比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)；再狭窄组应用胰岛素的比例高于未狭窄组，应用二甲双胍的比例低于未狭窄组，支架直径小于未狭窄组，支架长度长于未狭窄组(P<0.05)。见表1。

2.2ISR发生的危险因素分析 以是否发生ISR为因变量，以性别(男性=1，女性=0)、年龄、高血压史(有高血压=1，无高血压=0)、吸烟史(吸烟=1，无吸烟=0)、应用胰岛素(应用=1，未应用=0)、应用二甲双胍(应用=1，未应用=0)、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、支架直径、支架长度及β受体阻滞剂的应用(应用=1，未应用=0)为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，支架长度是ISR的危险因素(P<0.05)，应用二甲双胍和支架直径是ISR的保护因素(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

随着我国人口老龄化，急性冠状动脉综合征的发病率呈不断升高趋势，目前冠状动脉介入术后发生ISR仍是严重的临床问题，药物洗脱冠状动脉支架置入术后仍存在较高的ISR发生率[6-7]。而目前ISR的发生机制尚不明确，可能由于血管内皮损伤刺激平滑肌细胞增生及细胞外基质增加所致[8]。T2DM患者的ISR发生率较高，原因可能为T2DM患者的炎症细胞因子多处于高水平，同时高血糖及高浓度的糖基化终末产物可引起血管内皮细胞的损伤和钙化[9]，这些情况对动脉粥样硬化的发生以及进展有重要作用[10]。临床研究证实，糖尿病是冠状动脉支架置入术后ISR最有力的临床预测因素之一[8,11]。本研究中，T2DM患者冠状动脉支架置入术后ISR的发生率为27.03%(40/148)，处于较高水平，分析原因可能为T2DM患者属于发生ISR的高危人群，同时T2DM患者心绞痛的症状不典型，部分支架未狭窄的患者未能按时复查冠状动脉造影，使得支架未狭窄的患者少于实际情况，缺少部分支架未狭窄的患者。另外，本研究结果显示未狭窄组与再狭窄组的支架直径和支架长度差异有统计学意义(P<0.05)，且再狭窄组的支架直径更小，支架长度更长；Logistic回归分析显示，支架长度是ISR的危险因素，而支架直径是ISR的保护因素，这与既往研究[12]结果相符。有研究发现，病变外支架长度每增加10 mm，术后支架内狭窄率增加4%[4]。

表1 两组急性冠状动脉综合征合并T2DM患者的临床资料比较

表2 ISR的多因素Logistic回归分析

胰岛素在糖尿病患者中的应用历史悠久。近年来有研究表明，冠状动脉支架置入术后使用胰岛素治疗的T2DM患者不良事件的发生风险高于非胰岛素治疗的T2DM患者[13]。结合既往的研究考虑高胰岛素血症可能影响支架内狭窄的原因包括：医源性高胰岛素血症可能增加促炎症巨噬细胞反应，刺激激素过度激活信号转导通路，破坏内皮介质的平衡合成和释放，影响动脉粥样硬化的进展，干扰血流动力学控制和心血管功能[14]。但胰岛素应用对于支架内再狭窄的影响仍需进一步研究证实。

二甲双胍作为胰岛素的增敏剂，是T2DM患者治疗的基石，它的降糖作用包括抑制肝脏的糖异生，增加外周葡萄糖的摄取以及胰岛素的敏感性，还能够改善血脂的代谢[15]。研究表明，二甲双胍能降低冠心病患者的心血管死亡率、全因死亡率以及减少心血管事件发生，尤其是对合并糖尿病和心力衰竭的患者，其作用优于磺脲类药物[16]。近年来文献报道，二甲双胍具有抗炎、抗凋亡及降低氧化应激反应的作用，对心肌梗死的再灌注损伤有保护作用[17]。也有研究显示，二甲双胍可减少糖尿病前期患者冠状动脉内皮的功能不全，降低心血管事件的风险[18]，也可降低T2DM的冠状动脉钙化评分，冠状动脉钙化评分是公认的心血管事件危险因素[19]。同时，二甲双胍可帮助预防糖尿病前期患者的冠状动脉动脉粥样硬化[20]。

二甲双胍不仅可以减轻糖尿病前期患者的动脉粥样硬化负担，还可改善葡萄糖代谢的能力[21]。本研究中，两组的体重、糖化血红蛋白及空腹血糖比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示二甲双胍对T2DM患者的心血管作用不只通过降糖与减轻体重，有研究支持它具有直接的心血管保护效果，但此效果的产生与它的降糖作用无关[22]。本研究结果显示，再狭窄组应用二甲双胍的比例低于未狭窄组(P<0.05)；同时多因素Logistic回归分析显示，应用二甲双胍是ISR的保护因素，考虑二甲双胍对于ISR的发生可能具有保护作用。二甲双胍对于冠状动脉粥样硬化、心血管的保护机制可能是它能够激活 AMP活化蛋白激酶，减少氧化应激反应，降低炎症细胞因子水平，增加内皮型一氧化氮合酶的活性[18,23-24]。AMP活化蛋白激酶α1与动脉粥样硬化钙化相关，实验证实，消融血管平滑肌细胞中AMP活化蛋白激酶α1可以促进饮食诱导的小鼠体内动脉粥样硬化钙化[25]。同时，二甲双胍也能通过调节内皮祖细胞、循环内皮细胞以及促血管生成细胞的数量和功能发挥潜在的心脏保护作用，内皮祖细胞数量的降低在减少内皮修复和心血管疾病的发展中起关键作用[26]。二甲双胍不仅有上述心血管的保护作用，其安全性也较高，有研究证实与其他降糖药物相比，二甲双胍并未增加乳酸酸中毒的风险，均未发现致死性或非致死性乳酸酸中毒病例[27]。另外，二甲双胍价格便宜，服用方便，不良反应少，临床获益大，可以进一步降低医疗费用。

综上所述，应用二甲双胍和较大直径支架是T2DM患者ISR发生的保护因素，而较长的支架长度是ISR发生的危险因素。但本研究为回顾性研究，样本量少，可能造成一定的偏倚。另外，仅能根据入院病史记录来判断患者二甲双胍的用量及使用情况，在今后的研究中需增加样本量进行前瞻性研究并密切随访，减少混杂因素，且二甲双胍对支架后血管内皮的作用仍需进一步的基础研究论证。