哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究概况

张爽，樊迪，张凡，史丽，金寿德

(哈尔滨医科大学附属第四医院呼吸内科，哈尔滨 150001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和哮喘是临床中常见的两种呼吸系统疾病，均以慢性炎症和气道重构为主要特征，但炎症模式和所累及的主要解剖部位不同。临床发现一些患者兼具上述两种表现。2014年哮喘全球防治创议和COPD全球防治创议联合指南将这类患者定义为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)[1-2]。指南一方面描述COPD为不完全性气流阻塞性疾病，一方面描述哮喘为可逆性气流阻塞性疾病，同时描述ACOS为持续性气流受限性疾病[3-4]。然而，由于缺乏潜在的发病机制的证据，该指南目前尚不能确定为一个更具体的定义，并且具有局限性，不十分适用于所有患者[1]。由于诊断不明确，ACOS的治疗多集中于临床症状的缓解。研究发现，尽管理论上哮喘的“可逆性”和“可治疗性”使哮喘的疗效和预后更好，但是COPD合并哮喘的患者会有更高的疾病负担[1]。关于ACOS的观点至今仍存在争议，仍需更深入的研究。现主要围绕ACOS的研究现状予以综述。

1 ACOS的概念与流行病学

1.1概念 在美国胸科学会首次颁布的COPD指南中，分别对慢性支气管炎、肺气肿、COPD、哮喘、气流阻塞进行定义，并提出共有11种不同的综合征，其中有6种存在重叠[2]。在第12届亚太呼吸学年会上，Gibson医师首次提出ACOS概念，若老年COPD患者缺乏明确吸烟史或既往有明确哮喘史，需高度怀疑ACOS，同时建议早期应用糖皮质激素治疗[3]。西班牙COPD指南提出，ACOS是COPD的一种亚型，临床上沿用COPD及哮喘的治疗方案[4]。

1.2流行病学 哮喘、COPD和ACOS在病理结构、发病机制与功能上存在重叠，在流行病学特点上亦密切相关。研究发现，COPD和哮喘患者随着年龄增长及病情进展常出现ACOS表型，在55岁以上的COPD人群中可高达55%[5-6]，但三者在发病年龄上存在一定差异，ACOS患者发病年龄较COPD患者小，但年龄较哮喘患者大。随着年龄的增长，ACOS和COPD的发病率逐渐升高，而哮喘发病率逐渐降低[7]。一项长期前瞻性研究发现，6～7岁哮喘儿童成长至50岁时发展为ACOS的风险更高[8]。哮喘患者发展为ACOS的可能性是健康者的12.5倍[9]。同时，研究结果显示哮喘患者活动期并发COPD的概率明显高于非活动期[10]。

2 ACOS的发病机制

有学者推测慢性支气管炎、肺气肿及哮喘等气道阻塞性疾病起源于同一疾病，但临床表现不同，统称为慢性非特异性肺疾病[11]。并提出，慢性非特异性肺部疾病的发病机制可能与肺部特异反应和高反应性有关[11]。Vermeire和Pride[8]认为，哮喘和COPD是由于不同的发病机制导致的不同疾病。但目前普遍认为，某些患者兼具哮喘和COPD的特点，两种疾病独立共存于同一个体中[1]，且ACOS是中后期COPD患者死亡的主要原因，其突出的病理表现是气道重构和炎症。

2.1哮喘为主的ACOS的发病机制 在哮喘患者中，典型的致病过程包括局部抗体产生炎症、嗜酸粒细胞性炎症和肥大细胞介导的支气管狭窄[1]。这些复杂的过程由不同的信使介导，包括组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2、白细胞介素(interleukin，IL)和趋化因子[12]。研究发现，吸烟可以改变哮喘患者气道炎症类型，由嗜酸粒细胞性炎症为主变为伴有CD8+细胞增多的中性粒细胞性炎症，尤其是急性发作的哮喘或重型哮喘的炎症模式与COPD相似，以中性粒细胞性炎症为主[13]。另有研究发现，激活的基质金属蛋白酶诱发产生一系列的蛋白水解级联反应，可能分裂和破坏终末细支气管和肺实质中正常结缔组织完整性，导致解剖结构和生理功能的联系下降[14]。哮喘患者在用力呼气末，细支气管不稳定导致终末细支气管和肺泡内气体滞留而出现过度充气[14]。有研究提出哮喘患者肺组织破坏导致轻微肺气肿的发生可能与促炎蛋白水解级联机制有关[14]。该机制类似于早期肺气肿吸烟者肺组织弹性回缩力下降所致的终末细支气管-肺实质解偶联[15]。

大多数哮喘患者肺功能改变是可逆性气流受限，而重型哮喘往往出现持续性气流受限[16]。有研究报道，非吸烟的哮喘患者受到抗原刺激、运动或自发地出现哮喘急性发作，常表现为可逆性肺弹性回缩力下降和过度通气[14]。但Ruffin等[17]研究证实，有部分可逆性气流受限的慢性哮喘和轻度哮喘患者尽管经过积极治疗仍存在肺部肺回缩弹性力减低，压力-容积曲线平行左移，加重气流受限。研究还发现，重型哮喘患者往往与COPD相似，小气道和终末细支气管的破坏或缺失可进一步加重呼气气流受限[18]。

2.2COPD为主的ACOS的发病机制 在COPD患者中，典型的发病机制包括黏液高分泌、肺泡壁破坏和纤维化。各种细胞和信使紧密联系参与这些复杂的过程，包括上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、趋化因子、辅助性T细胞等[12]。烟草烟雾中挥发的氧化剂可引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，导致弹性纤维缺失，破坏肺实质[19]；引起杯状细胞和黏膜下腺体肥大和增生，导致黏液分泌增多和黏膜纤毛清除能力下降[20-21]。慢性炎症作用使气道结构发生改变，进而出现气道重构。

COPD患者气道上皮高表达的转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)亦与气道重构有关[20]。Vignola等[22]的研究发现，支气管周围成纤维细胞数量和基膜层厚度增加与TGF-β1表达增高有关。部分COPD患者的气道炎症以嗜酸粒细胞增多为主，且降低嗜酸粒细胞性炎症能降低COPD急性加重的发病率[21]。

2.3ACOS的炎症机制与气道重构 在哮喘和COPD重叠的患者中，上述两种潜在机制的存在程度可能在个体之间存在差异，可能与遗传倾向、环境暴露、启动条件和每个患者的自然演变过程等不同有关[1]。在病理结构上，小气道结构改变往往导致哮喘和COPD的重叠表型[23]。COPD上皮层可发生杯状细胞化生和鳞状细胞化生，哮喘上皮层特点亦如此[24]。在小气道网状基膜层，具有哮喘样特点的COPD患者较单纯COPD患者具有更厚的基膜[24]。ACOS组主要以中性粒细胞性炎症和IL-1β、TGF-β1、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)高表达为主[25]。上皮细胞高表达TGF-β1能够导致小气道胶原沉积增多和基膜增厚[20]。在不同的环境影响下，哮喘和COPD的机制可互相重叠。如香烟烟雾能使哮喘患者气道炎症从嗜酸粒细胞变成中性粒细胞，同时CD8+细胞增加，因此与COPD气道炎症相似[13]。且与非吸烟哮喘患者相比，吸烟哮喘患者具有更多的巨噬细胞和杯状细胞，更少的嗜酸粒细胞和更厚的上皮层[26]。

气道重构是哮喘、COPD和ACOS病理特点之一。在气道重构过程中，气道平滑肌细胞发生增生、肥大、迁移和凋亡抑制，同时促进新生血管生成、炎症因子IL-1β、IL-6和TGF-β等过度分泌，这些变化是造成基膜增厚和细胞外基质沉积，导致肺功能下降的主要原因[22]。三者在气道重构发生机制上存在相似性，可通过结构变化区别上述3种疾病。

但是，目前仅有少量的研究评估ACOS与哮喘和COPD的结构变化。研究发现，COPD患者气道壁亦有增厚，但不如哮喘患者明显，且两者具有相同的结构成分，包括上皮细胞、网状基膜、气道平滑肌和黏液腺等[27]。具有哮喘样特点的COPD患者较无哮喘特点的COPD患者具有较厚的基膜[24]。小气道结构改变，包括杯状细胞增生、鳞状细胞化生和气道壁纤维化增加等，能够导致哮喘和COPD重叠表型出现[23]。CT扫描测气道壁增加的厚度常被用来间接测定气道重构。通过CT扫描，与单独COPD患者相比，ACOS患者具有更多的气体捕获[28]，可出现轻微肺气肿和气道壁增厚[29]。但是，ACOS尚无特殊的影像学特点来区别COPD和哮喘。

3 ACOS的遗传学机制

哮喘、COPD和ACOS之间有遗传基因的重叠[30-31]。ACOS似乎是由哮喘、COPD这两种疾病的遗传基因、病理结构和发病机制等相关作用而产生的一种独特疾病[24]。Christenson等[32]收集哮喘和COPD相关基因数据，显示哮喘相关基因印迹在无哮喘病史的COPD患者中增加，而且此类患者存在与哮喘有关的特点。

研究发现，α/β水解酶家族基因2(α/β hydrolase domain containing 2 gene，ABHD2)可能参与ACOS的发病，但其具体机制有待进一步探索。有学者通过对基因捕获技术构建的ABHD2 基因敲除小鼠(ABHD2Gt/Gt)与正常小鼠(ABHD2+/+)进行对照分析发现，12月龄的ABHD2 基因敲除小鼠自发形成年龄相关性肺气肿表型,该过程与人类相似,可出现炎症因子(如TGF-β、IL-1β和IL-6)过度分泌，蛋白酶-抗蛋白酶失衡和肺泡结构破坏等，表明ABHD2参与了肺气肿发生过程[33]。同时，研究发现ABHD2敲除纯合子小鼠血管平滑肌细胞迁移增加和内膜明显增生,提示ABHD2可能与平滑肌重构相关[34]。已有研究证明，过度分泌的炎症因子(如TGF-β、IL-1β和IL-6)参与气道平滑肌的增殖、迁移和凋亡[35]。而在ABHD2基因敲除小鼠肺组织中发现，肺部巨噬细胞浸润增多、炎症因子TGF-β、IL-1β和IL-6水平升高[36]。结合 ABHD2 基因表达在支气管平滑肌细胞这一发现,亦可推测 ABHD2 基因功能可能与ACOS发病相关。

4 ACOS血浆和痰的生物标志物

血浆和痰的生物标志物可以用来鉴别哮喘、COPD和ACOS。研究显示，重症哮喘患者痰液炎症介质中辅助性T细胞2分泌的IL-5、IL-13及CC趋化因子配体[chemokine (CC motif) ligand，CCL]26和辅助性T细胞1分泌的CXC趋化因子配体[chemokine (CXC motif) ligand，CXCL]10和CXCL11明显增加，COPD患者痰液炎症介质中IL-6、CCL2、CCL3和CCL4明显增加[25]。Ghebre等[29]关于唾液细胞因子的研究证实了ACOS、COPD和哮喘三者之间存在差异，主要包括以下三方面：①哮喘为主组,主要特征为嗜酸粒细胞性炎症和增加的辅助性 T细胞2；②ACOS为主组，主要特征为中性气道炎症，高水平的IL-1β、TNF-α和细菌定殖增加；③COPD为主组，主要表现为混合型粒细胞炎症，高水平的IL-6和CCL2和CXCL13。且三者之间最明显的鉴别点是，与单纯哮喘组和单纯COPD组相比，ACOS组痰IL-1β位于截点130 pg/mL，TNF-α位于截点5 pg/mL[29]。长期以来，在痰、血液和气道的组织学观察中发现嗜酸粒细胞为哮喘的特点，然而嗜酸粒细胞也常见于COPD患者中，尤其是COPD嗜酸粒细胞气道炎症患者呼出气中一氧化氮水平明显升高[28]。尽管呼出一氧化氮已被作为诊断哮喘的生物标志物，但关于COPD患者的数据却很少一致，很可能是因为吸烟影响[37]。

Iwamoto等[38]研究发现，与哮喘不同的是，ACOS和单独COPD患者的表面活性蛋白A上具有相似的生物标志物、可溶性受体晚期糖基化终末产物和痰过氧化物酶水平。与单独COPD相比，ACOS痰中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白水平升高，表明两者潜在的发病机制存在差异，值得进一步研究[32]。

5 小 结

近年来，ACOS由于发病率高、预后差及治疗方法局限已经引起人们的广泛关注。ACOS已被认为是一种具有独特发病机制的单独疾病，与气道炎症和气道重构有关。ABHD2基因通过调节炎症因子的分泌及气道平滑肌细胞的增生和迁移，参与气道炎症和气道重构，可能与ACOS的发生及发展密切相关。因此深入探索ACOS，可能会发现延缓肺功能进展的新途径，研发出特异性治疗药物，为实现精准医疗奠定基础。