乙二醇和苯胺合成吲哚及其衍生物的研究进展

成 斌

（山西省产品质量监督检验研究院，山西 太原 030032）

近年国内乙二醇产业发展迅速，已出现供大于求的局面，且乙二醇的下游用途单一，约92%用于聚酯生产，因此非常有必要针对乙二醇的下游精细化开展相关基础和应用研究。吲哚及其衍生物是乙二醇下游产品的典型代表之一。吲哚被称为“杂环之王”，是自然界中分布最广的杂环化合物之一，其骨架不仅在生物系统和药物研究方面具有重要应用[1-4]，而且在食品、染料、香料、农药及荧光探针等领域也广泛应用[5-8]。此外，吲哚与许多受体之间都存在较强的亲和力，被称为“优势结构”。因此，关于吲哚及其衍生物的合成及应用研究一直是热点课题[9]。

1 吲哚及其衍生物的合成方法

自1883年Fischer首次采用丙酮酸1-甲基苯腙在乙醇和盐酸条件下合成吲哚以来，经过130多年的发展，吲哚及其衍生物的合成方法得到了不断拓展，主要包括 Fischer 合成法、苯胺衍生物合成法、硝基苯衍生物合成法等[10-11]，合成反应通式如图1所示。

图1 吲哚及其衍生物的合成路线

在上述合成方法中苯胺衍生物合成法因具有原料来源广、反应收率高、反应条件易控制等特点而倍受关注。

1.1 苯胺和炔烃体系

2015 年Kuo等[12]发现苯胺、苯醌、炔烃在可见光和CuCl作用下，于室温反应合成单一立体选择性的吲哚衍生物（如图2）。该法虽反应条件温和，但由于其反应原料复杂未能得到有效地应用。

图2 苯胺、苯醌与炔烃合成吲哚的反应方程式

2016 年Wang等[13]报道了用不同修饰的硝基化合物与炔进行氧化还原中性环化合成吲哚衍生物的方法（图3），第一次通过钴催化C-H活化合成吲哚，经C-H/N-O官能化反应证明二价钴离子催化剂在烷基环化反应中具有广泛的应用前景，钴催化吲哚合成的反应具有良好的官能团耐受性和独特的非对称烷基环化区域选择性。

图3 硝基化合物与炔烃合成吲哚的反应方程式

2016 年Liang等[14]证明了钴（Ⅲ）在N-亚硝基苯胺与炔烃直接合成N-取代吲哚反应（如图4）中的独特区域选择性和反应性。该法实现了 N-亚硝基苯胺与炔的高效直接钴催化环化反应，为合成各种 N-取代吲哚提供了有效途径。首次证明了钴（Ⅲ）在N-亚硝基苯胺与炔烃直接环合反应中具有的独特区域选择性和反应活性，机理研究表明，可协调金属去质子化机制的C-H活化是可逆的。由于地球上有丰富的钴资源，且亚硝基共价键的多样性及该方法优异的区域选择性，所以该合成方法具有较高的实用价值。

图4 N-亚硝基苯胺与炔烃合成N-取代吲哚的反应方程式

2017 年Watanabe等[15]报道了钌催化烷基化苯胺环异构化合成3-取代吲哚，反应由1,2-位碳迁移形成的二取代乙烯基钌络合物催化合成（如图5）。该络合物催化剂的合成条件非常温和，其初始材料包括内炔、[CpRuCl(dppe)]及NaBArF4（ArF＝3,5-(CF3)2C6H3）。该法的优点在于反应温度较低（110℃）、反应时间短及收率较高（＞80%），缺点在于其催化剂的结构复杂，在应用方面较为困难。

图5 烷基化苯胺环异构化合成3-取代吲哚的反应方程式

1.2 苯胺和环氧乙烷体系

1995 年Nishida等[16]报道了在常压下使用固体催化剂Neobead P（A12O3/SiO2/Na2O＝88∶9∶3，质量比）实现N-取代苯胺与环氧化合物在250～400℃进行气相反应合成1-烷基取代吲哚（如图6），继续升高反应温度至 500～575℃，并通入水蒸气和氢气，则能够使 1-烷基取代吲哚转化为吲哚。该反应与 1-烷基吲哚的气相脱烷基化反应相结合，为吲哚及其衍生物的制备提供了一种有效的方法，但其苛刻的反应条件使其实际应用受到限制。

图6 N-取代苯胺与环氧化合物合成1-取代吲哚的反应方程式

2003 年Cho等[17]报道了在催化量的钌及氯化锡（II）作用下，控制反应温度为180℃，苯胺与二恶烷中的环氧化物反应以中等至良好的收率得到 2-取代吲哚（如图7）。该团队在前人提出的 2-苯胺烷醇为钌催化苯胺和乙烯醇合成吲哚中间体的前提下进行了两组独立实验，进一步证实了2-苯胺烷醇在钌催化剂体系下与苯胺反应生成吲哚。但该反应的区域选择性较低，故限制了其实际应用。鉴于此，该团队把注意力转移到金属催化2-苯胺烷醇的原位形成路线，并用于吲哚骨架的构建，揭示了由钌和氯化锡（Ⅱ）催化的苯胺开环合成2-取代吲哚的区域选择性方法。

图7 苯胺与环氧化合物合成2-取代吲哚的反应方程式

2014 年 Beller等[18]报道了使用钌催化苯胺和环氧化物合成吲哚的合成途径（如图8），该法使用[Ru3(CO)12]/dppf作为催化体系合成系列吲哚衍生物，收率较高且副产物为氢气和水，原子利用率高。但该反应所使用的催化体系的普遍适用性不高，需要添加不同的助剂或溶剂，使得应用性降低。

图8 苯胺与环氧化合物合成取代吲哚的反应方程式

1.3 苯胺和乙二醇体系

由苯胺和乙二醇体系一步催化合成吲哚及其衍生物因具有反应原料价廉、反应步骤少、副产物无害且易分离（副产物为水和氢气）等特点而倍受关注[19-33]。

1987 年Tsuji等[19]以RuCl2(PPh3)3为催化剂实现苯胺与乙二醇反应合成吲哚，但收率极低（如图9）。研究表明吲哚的收率受苯胺与乙二醇的摩尔比影响显著。反应于180℃下在二恶烷中进行，具有自发的氢析出。

图9 苯胺与乙二醇合成吲哚的反应方程式

2010 年 Tursky等[20]报道了等摩尔量的苯胺和乙二醇在催化量下的[Cp*IrCl2]2/MsOH或 RuCl3·xH2O/膦（膦＝PPh3或xantphos）作用下合成2,3-二取代吲哚（如图10）。该反应无需任何添加剂，且仅有水和氢气为副产物。甲基、甲氧基、氯和氟取代基的苯胺均可参与环反应，间位取代苯胺对6-取代的吲哚具有良好的区域选择性，而不对称的二醇对于在 2-位具有芳基或大烷基的吲哚异构体具有优异的区域选择性。该法具有反应简单、原子经济的优点，但催化体系结构复杂、价格昂贵限制了其实用性。

图10 苯胺与乙二醇合成2,3-取代吲哚的反应方程式

2013 年Zhang等[21]报道了一种新的高效双核催化剂[Ru(CO)2(Xantphos)]2，该催化剂的核心元素为钌，再加入对甲苯磺酸（简称p-TSA或TsOH），通过双组分催化剂的协同催化作用可使邻位二醇和苯胺合成吲哚（如图11）。与之前报道过的催化体系相比，该合成方法可在较短的反应时间和较低的反应温度下生成吲哚类产物。此外，一些耐高温的底物也可以转化成相应的产物。同时，不对称苯胺也可与邻二醇反应得到区域选择性的产物，但该法存在催化体系的复杂性及反应的经济性等问题。

图11 苯胺与邻位二醇合成取代吲哚的反应方程式

2016 年Lee等[22]报道了由钌和氢化物配合物催化苯胺与1-苯基-1,2-乙二醇合成吲哚衍生物的方法（如图12）。该法以具有较高的区域选择性，且不产生任何有毒的副产物。通过研究证明了阳离子钌氢化物是苯胺与1,2-和 1,3-二醇脱水偶联生成取代吲哚和喹啉产物的有效催化剂前体。该法的催化剂结构复杂，且价格昂贵。

图12 苯胺与1-苯基-1,2-乙二醇合成吲哚衍生物的反应方程式

2018 年Ballesteros等[23]报道了由Pt/Al2O3、ZnO催化含取代基的苯胺和乙二醇合成吲哚及其衍生物的方法，以原料乙二醇作溶剂于175℃下反应24 h，收率最高可达90%（图13）。但该法以苯胺与乙二醇反应合成吲哚的收率较低，使用的铂金属催化剂价格昂贵，且反应副产物较多。

图13 含取代基苯胺与乙二醇合成吲哚衍生物的反应方程式

总结苯胺与乙二醇体系合成吲哚及其衍生物的方法可分为两部分：一是从合成方法的角度进行研究。该部分研究的主要特点为：1）反应收率非常低[19,23]，甚至不反应[21]（如图14）；2）若在苯胺的氨基上引入给电子基（-CH3、-CH2CH3、-CH2Ph、-Ph等），或在氨基的邻、间、对位引入给电子基（-CH3、-OCH3、-Ph、-F、-Cl等），或在乙二醇结构中亚甲基上引入给电子基（-CH3、-CH2CH3、-Ph等），则能有效提高反应收率，但得到的产物为吲哚衍生物；3）所用催化剂为钌系、铑系等贵金属催化剂，结构非常复杂，且价格十分昂贵，有时还需要加入配体。二是从合成工艺的角度进行研究。该部分研究的主要特点为将铜、银、铑等主催化剂负载在二氧化钛等载体上，再添加其他助催化剂，进而实现吲哚的合成[24-33]，但存在反应温度高（350℃左右）、反应器特殊（固定床或流化床）、催化剂易失活等问题，而且大部分为气液非均相反应。

图14 苯胺和乙二醇合成吲哚的方法

此外，还有其他关于以苯胺衍生物为原料合成吲哚的方法也被不断开发[34-36]（如图15）。

图15 其他合成吲哚及其衍生物的路线

上述合成吲哚及其衍生物方法中的催化体系均为多组分催化，最关键的是主催化剂结构复杂，价格昂贵，同时大部分研究合成的产物为吲哚衍生物。

2 乙二醇和苯胺合成吲哚的反应机理

综上分析可发现以乙二醇和苯胺为原料合成吲哚的反应在理论层面仍存在疑惑之处：为什么苯胺与乙二醇直接合成吲哚的反应条件苛刻、收率非常低，甚至不反应？而在苯胺氨基上引入给电子基，或在氨基的邻、间、对位引入给电子基，或在乙二醇亚甲基上引入给电子基可有效提高吲哚衍生物的合成收率。

虽然已有相关文献对乙二醇和苯胺为原料合成吲哚的反应过程和机理进行了研究（如图16），且也初步证明了反应经历脱水、脱氢的过程，但仍需深入研究，并进一步探究：1）催化剂在反应过程中的具体催化机理；2）反应历程是先脱水、后脱氢还是先脱氢、后脱水？3）先脱水、后脱氢或先脱氢、后脱水的反应机理是什么？

图16 苯胺和乙二醇合成吲哚的反应过程及反应机理

正如英国诺丁汉大学的C.J.Moody教授在展望吲哚的合成时指出[11]：从简单的苯胺和乙二醇制备吲哚很有吸引力，然而最大的限制是反应温度，高温必将对工业设备和能源消耗有较高要求。尽管利用乙醇胺或者环氧化合物作为乙二醇的替代物，对温度要求有所降低，然而原料的易得性又成为新的问题。因此，如何降低反应温度实现吲哚的合成，将是今后该领域研究的重要方向。

3 结语及展望

目前煤制乙二醇的市场价约5 000元/吨，苯胺的市场价约6 500元/吨，而吲哚的市场价为10～12万元/吨，以乙二醇和苯胺为原料合成吲哚也具有一定的经济价值。鉴于国内煤制乙二醇产量逐年大幅增加，且质量指标尚未达到生产聚酯的要求，针对乙二醇的高值精细转化开展研究具有重要的市场需求和经济意义。吲哚作为乙二醇下游产物之一，在生物、药物、食品、染料、香料、农药等领域广泛应用。且以乙二醇和苯胺合成吲哚的反应机理尚不明确，存在反应温度较高、催化剂失活严重、收率和选择性有待提高等问题，若能对以乙二醇和苯胺为原料合成吲哚的反应进行研究，并在进一步阐明反应机理的基础上实现吲哚的高效合成，可为乙二醇的高值转化提供有效途径。