血浆置换治疗超晚发型视神经脊髓炎谱系疾病的疗效分析

张晔琼，吕 朴，矫毓娟，崔 蕾，张伟赫，焦劲松，刘尊敬，彭丹涛

（中日友好医院，神经科，北京 100029）

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD） 是一组主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，水通道蛋白-4 （aquaporin-4，AQP-4） 抗体是诊断NMOSD 的特异性抗体，约80%的NMOSD患者血清AQP-4 抗体阳性[1]。NMOSD 首次发病年龄中位数约为40 岁，以青壮年居多[2]，发病年龄≥50 岁为晚发型NMOSD（late-onset NMOSD，LONMOSD）[3]，75 岁以上首次发病者称为超晚发型NMOSD（very late-onset NMOSD，VLONMOSD）[4]。大多数NMOSD 呈复发-缓解病程。与多发性硬化症患者相比，NMOSD 急性发作、复发更为严重，症状在数天内迅速恶化到最低点，随后在数周至数月内出现不同程度的恢复，大多数残留神经功能缺损。因此，早期、有效的治疗对于减少功能残疾至关重要。

血浆置换（plasma exchange，PE）能快速清除循环中的抗体、免疫复合物、炎性因子等，被证明是治疗NMOSD 有效且较为安全的治疗方法[5～7]。美国血液透析会（American Society for Apheresis，ASFA） 推荐PE 可作为急性NMOSD 发作的二线治疗，也可作为单独治疗方法或与其他治疗方式联合使用（1 级证据，B 级推荐）[8]。PE 在VLONMOSD 人群中应用的安全性尚无循证医学证据。考虑到PE 的有创性及＞75 岁患者的特殊性（共病多、有创操作耐受性差），我们的研究通过分析3例VLONMOSD 患者共4 次发作应用PE 治疗的数据，探讨PE 在VLONMOSD 中应用的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年11月～2019年11月于中日友好医院神经科收治的3 例VLONMOSD 患者，符合2015年国际NMO 诊断小组修订的NMOSD 诊断标准[9]。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料

收集并记录患者的性别、年龄、 首次发病年龄、复发年龄、既往史、神经功能（包括颅神经受累表现、感觉障碍、肌力、腱反射、病理征、括约肌功能等）、实验室检查（包括血常规、生化、凝血、甲状腺功能、甲状腺抗体、抗核抗体谱、抗中心粒细胞胞浆抗体、肿瘤标志物、AQP-4 抗体等）、治疗经过和疗效。

1.2.2 治疗方法

PE 作为首选治疗或静脉注射甲泼尼松龙（introvenous methylprednisolone，IVMP） 无效后的补救治疗。治疗方式为双重滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP）。2 次置换间隔＞48h，每疗程共3～5 次置换。根据每个患者的性别、身高、体重和血细胞比容水平计算交换的血浆量。血浆置换量为1～2 个血浆容量。置换液为等量新鲜冰冻血浆，DFPP 过程中补充与废弃液等量的为5%人血白蛋白、复方氯化钠溶液。在每次治疗前使用异丙嗪预防过敏，应用肝素作为抗凝剂。置换过程中观察患者心率、血压、脉搏、呼吸、皮肤等变化，置换后监测血常规、凝血功能、电解质水平和白蛋白/球蛋白浓度，并观察临床症状。

1.2.3 临床疗效判断

治疗观察指标为患者神经功能及扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）。神经功能包括视力、运动、感觉及括约肌功能。在基线、复发（发作）、PE 之前、出院时、出院后1 个月、出院后3 个月分别进行EDSS 评分。EDSS 评分：0表示没有神经系统损害；1.0～3.5，行走不受限制；4.0～7.0，行动不便；7.5～9.5，不能行走；10.0，死于NMOSD。治疗效果分级为显著改善、中度改善、轻度改善、无改善。显著改善定义为症状完全缓解或复发后恢复至基线水平； 中度改善为主要症状改善但未完全缓解，日常生活功能无损害；轻度缓解为症状或视力有一定改善，日常生活功能仍有缺陷；无改善定义为神经系统症状或功能无改善。

2 结果

2.1 临床特点

3 例患者中2 例女性、1 例男性； 首次发病年龄76～78 岁，行PE 时患者年龄76～82 岁、 平均78.3 岁。3 例共有5 次急性发作，4 次发作应用PE治疗，其中3 次为横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM），1 次为视神经炎 （optic neuritis，ON），TM脊髓受累长度均超过3 个椎体节段。例1 首次发病形式为TM，影像学示颈7-胸8 椎体相应节段异常信号，入院EDSS 评分6.5 分，予静脉注射免疫球蛋白（introvenous immunogloblin，IVIG）治疗后症状显著改善，出院3 个月EDSS 评3 分。例1首次发病4年后TM 复发，入院EDSS 7 分，影像学示胸1-胸5 平面脊髓内异常信号，行PE 5 次，出院后予吗替麦考酚酯口服；第3 次TM 复发，入院EDSS 6 分，颈髓核磁示颈4-颈6 平面髓内异常信号，予PE 5 次并调整吗替麦考酚酯剂量。例2 为单侧ON 首次发作，入院EDSS 评3 分，IVMP治疗无效后予PE 补救治疗3 次。例3 为TM 首次发作，入院EDSS 为8 分，脊髓核磁示颈段+胸段脊髓长节段异常信号，予IVMP 无效后行PE 补救治疗共5 次。3 例患者临床特点见表1。

表1 3 例VLONMOSD 患者临床特点

图1 4 次发作不同时间点EDSS

2.2 治疗效果分析

例1 的2 次TM 复发均采取PE 单独治疗，例2 的ON 发作和例3 的1 次TM 发作均为首次，IVMP 无效后给予PE 挽救治疗。4 次发作行PE总计18 次，平均4.5 例次。3 次TM 发作经治疗后症状改善。例1 第2 次TM 复发PE 启动时间为复发后30d 内，治疗后症状显著改善，出院3 个月后EDSS 恢复至基线，EDSS 减少3 分；第1 次TM 复发PE 启动时间为复发后2 周内，症状轻度改善，出院3 个月后EDSS 减少1 分； 例3 TM 发作1次，IVMP 治疗无效，于发作2 周内启动PE 治疗，症状轻度改善，出院3 个月后EDSS 减少0.5 分。例2 视神经炎发作，治疗后出院，3 个月后视力无明显改善。不同时间点EDSS 评分见图1。

2.3 安全性分析

PE 治疗18 例次，均为DFFP，发生不良反应3 例次，总并发症发生率16.7%。例1 出现2 次血压一过性下降，1 次治疗前血压120/60mmHg 左右，PE 治疗2h 后（治疗接近完成）发生血压下降，最低70/30mmHg，患者畏寒，体温正常，予琥珀酰明胶补液治疗后血压回升至110/50mmHg，症状缓解；另一次治疗前血压160/80mmHg 左右，治疗后1h 降至110～120/60～70mmHg，患者无不适，血压逐渐恢复至基线状态。例2 PE 前血小板计数167×109/L，2 次PE 后血小板减少至38×109/L，患者未发生出血事件，停用低分子肝素后血小板计数回升至正常范围，考虑肝素诱导性血小板减少，第3 次PE 时未应用低分子肝素，血小板计数未减少。上述不良反应均为短暂性，均可通过补救性措施纠正，无严重致死性不良反应。

3 讨论

目前，NMOSD 急性期治疗首选IVMP 1g 3～5d[10]。少部分NMOSD 患者在急性发作期激素治疗无效。VLONMOSD 患者因高龄、共患病多，对大剂量激素冲击耐受性差。通常可选择IVIG 治疗。IVIG 虽较为安全但成本高，且非一线治疗，疗效不确切。利妥昔单抗近年来被证明可作为NMOSD的一线或补救治疗方法[11]，但其在超晚发型NMOSD 患者中应用的安全性证据不足，并且价格昂贵限制了在临床中的应用。PE 虽为NMOSD 的有效治疗方法，但因涉及到有创操作，在75 岁以上起病的高龄NMOSD 患者中应用的安全性数据不足。我们的研究首次对VLONMOSD 患者PE 治疗的有效性及安全性进行了回顾性分析。研究结果显示，3 例患者4 次发作行PE 治疗后3 次发作症状改善，其中1 次发作症状显著改善，显著改善率为25%，总体改善率为25%～75%。2002年Keegan 等首次发表了PE 治疗神经系统脱髓鞘疾病的随机对照试验，其中NMO 亚组显著改善率为60%[5]。其他研究显著改善率不尽一致[7，12，13]。这可能与研究时间、 入组患者诊断标准、 样本量及PE 启动时间等因素相关。既往研究中PE 多作为激素治疗无效后的补救性治疗[14，15]。近期一项前瞻性研究入组了30 例NMOSD 患者，平均年龄32岁，共计128 次发作，大部分患者仅予PE 治疗，小部分患者入院前已接受IVMP，入院后再行PE，总体显著改善率为73.3%，亚组分析PE 组与IVMP 联合PE 组无显著差异。研究者认为PE 可作为NMOSD 的首选治疗[16]。在本研究中，例2 TM复发后PE 作为首选治疗症状均有改善，其中1次获得显著改善，提示PE 可作为VLONMOSD 患者首选治疗方式。

本研究中例3 ON 发作首选IVMP 无效，PE启动时间延迟（发病后45d），补救性PE 治疗无明显效果。3 次症状改善的TM，PE 均在发作后1 个月内启动。提示VLONMOSD 患者应尽早开始PE治疗。理论上讲，尽早开始PE 治疗会带来更大的改善，这可能是由于AQP-4 抗体或其他抗体和炎性细胞因子的快速清除，从而防止了星形胶质细胞的丢失和兴奋性毒性级联反应。已有研究表明愈早开始PE，NMOSD 预后愈好[5，13，17]。但目前研究并未明确PE 治疗NMOSD 的最佳时间。国内一项单中心回顾性研究建议NMOSD 的PE 最佳治疗时间窗为30d[13]。而美国的一项多中心回顾性研究表明，30d 内早期启动PE 和30d 后延迟启动2 组临床效果无显著差别[18]。Keegan 等发现，对于激素无效的急性复发，60d 后开始PE 仍然是获益的[5]。因此，急性发作时应尽早启动PE，即使超过30d，对于部分严重发作、激素无效的患者仍需考虑PE获益的可能性。

Bonnan 等总结NMOSD 患者接受PE 治疗发生轻微不良反应比例为24%，1 例84 岁患者因发生肺栓塞终止治疗[19]。提示PE 虽在总体人群中较为安全，但对于超晚发型患者这一特殊人群仍需谨慎评估治疗相关的不良反应及并发症风险。PE不良反应的发生主要与抗凝剂、 置换液及深静脉置管等治疗本身有关。本研究结果显示PE 治疗VLONMOSD 患者较为安全，副反应包括一过性血压下降、肝素相关性血小板减少，其中1 次低血压可通过补液纠正，1 次血压下降可自行恢复，停用肝素后血小板计数恢复正常。不良反应轻微且均为短暂性，未发生导致治疗中断的严重不良反应。低血压是PE 常见的不良反应之一，虽然多数可以经过补液纠正，但应该引起临床医师足够重视，特别是高龄、自主神经功能障碍、基础血压偏低的患者，治疗时应密切监测、及时处理。本研究同时提示PE 时应密切监测患者血常规、生化等指标，警惕肝素相关副作用。

综上所述，PE 可作为VLONMOSD 患者的首选或补救治疗措施，并且安全可行。早期启动PE与神经功能改善相关。本研究的局限性在于我们的研究是一个小样本的回顾性研究。未来需更大样本量的多中心、 前瞻性对照性研究进一步证实我们的结论。但由于NMOSD 是一种罕见疾病，75岁以上起病更是极为少见，因此进行PE 治疗VLONMOSD 的随机对照试验难度较大。