手术联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿效果的meta分析

甘燕玲 邓煜二 张志强

[摘要] 目的 系统评价手术联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的临床效果。 方法 计算机检索万方、CNKI、CBM、PubMed、Embase、Web of Science数据库，检索期限为各数据库建库至2019年5月，纳入手术联合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血肿的随机对照试验。使用RevMan 5.3软件对有效率、并发症发生率、复发率等结局指标进行meta分析。 结果 最终纳入16篇文献。meta分析结果显示，治疗组有效率高于对照组（OR = 5.74，95%CI：3.83，8.62，P < 0.05），治疗组CSS评分低于对照组（MD = -4.37，95%CI：-5.17，-3.57，P < 0.05），治疗组感染发生率低于对照组（OR = 0.22，95%CI：0.10，0.46，P < 0.05），治疗组颅内气肿发生率低于对照组（OR = 0.19，95%CI：0.08，0.45，P < 0.05），治疗组脑损伤发生率低于对照组（OR = 0.12，95%CI：0.04，0.36，P < 0.05），治疗组复发率低于对照组（OR = 0.06，95%CI：0.03，0.15，P < 0.05）。两组血肿量增加发生率、肝肾功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 手术联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿临床效果确切，且复发率和并发症发生率相对较低，但尚需高质量、大样本的多中心随机临床试验加以验证。

[关键词] 慢性硬膜下血肿;阿托伐他汀;手术;meta分析

[中图分类号] R651.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（b）-0070-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical effect of operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma. Methods Wanfang， CNKI， CBM， PubMed， Embase and Web of Science databases were searched by computer and the retrieval period was from biuilding database to May 2019. Randomized controlled trials of operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma were included. Meta-analysis was conducted on outcome indicators such as efficiency， incidence of complications and recurrence rate with RevMan 5.3 software. Results Finally， 16 literatures were included. The results of meta analysis showed that the effective rate of treatment group was higher than that of control group （OR = 5.74. 95%CI： 3.83， 8.62， P < 0.05）， CSS scores in treatment group was lower than that in control group （MD = -4.37， 95%CI： -5.17， -3.57， P < 0.05）， the incidence of infection in treatment group was lower than that of control group （OR = 0.22， 95%CI： 0.10， 0.46， P < 0.05）， the incidence of intracranial emphysema in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.19， 95%CI： 0.08， 0.45， P < 0.05）， the incidence of brain injury in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.12， 95%CI： 0.04， 0.36， P < 0.05） and the recurrence rate in treatment group was lower than that in control group （OR = 0.06， 95%CI： 0.03， 0.15， P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of the increase of hematoma and the incidence of hepatic and renal dysfunction between treatment group and control group （P > 0.05）. Conclusion Operation combined with Atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma has a definite clinical effect. However， it needs to be verified by multi-center randomized clinical trials with high quality and large samples in the future.

[Key words] Chronic subdural hematoma; Atorvastatin; Surgery; Meta analysis

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經外科常见的临床疾病之一，约占外伤性颅内血肿的40%，好发于老年人。据统计，65岁以下患者发生率近3.4/10万，而65岁以上患者发生率达8/10万～58/10万[1]。当患者血肿较大或有明显症状时，临床上首选手术治疗，包括开颅术、钻孔引流术、经皮螺旋钻引流术和内镜手术等[2-4]，但单纯手术治疗术后复发率及并发症如感染、颅内气肿、脑损伤等发生率较高。2014年国内一项多中心前瞻性临床随机对照试验[5]证实，阿托伐他汀对CSDH具有确定的治疗作用。随之很多临床研究报道手术联合阿托伐他汀治疗CSDH能够提高效果和生存质量，降低复发率和并发症发生率。然而这些研究大多为小样本临床试验，报道的真实性和方法学可靠性亦缺乏客观评价，说服力难免不足。本研究旨在通过循证医学的方法，按照Cochrane系统评价的标准对已发表的相关文献进行方法学分析和质量评价，系统评价手术联合阿托伐他汀治疗CSDH的临床效果，为指导CSDH的治疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法与策略

计算机系统检索万方、CNKI、CBM、PubMed、Embase和Web of Science相关文献，检索期限为各数据库建库至2019年5月。以“硬膜下血肿”“硬膜下出血”“阿托伐他汀”“阿托伐他汀钙”“Hematoma，Subdural”“Atorvastatin”为中英文主题词，同时结合各自相关自由词进行检索。

1.2 纳入标准

①患者均经头颅CT或MRI检查，符合CSDH的诊断标准[6];②临床随机对照试验并以观察临床疗效为主要目的;③治疗组以手术联合阿托伐他汀作为干预措施;④对照组采用单纯手术治疗;⑤两组的基线情况类似，具有可比性;⑥临床疗效参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[7]中CSDH的评定标准，文献中采用痊愈、显效、有效和无效等疗效指标。

1.3 排除标准

①原文献采用自身对照;②对照组采用手术以外的干预措施;③单纯的描述性研究;④未公布具体疗效指标的临床研究;⑤动物实验、综述、个案等非临床试验研究。

1.4 文献筛选和数据提取

依据本研究所制订的纳入与排除标准，采用Note Express软件进行文献查重、去重后，由2名研究者独立筛选文献、提取数据，完成后再交叉核对，遇到分歧则共同讨论，若仍意见不一则由第3名研究者决定是否将其纳入。按照设计好的数据提取表提取数据。

1.5 文献质量的评价

对符合纳入标准的文献使用Cochrane协作网的风险偏倚评估工具进行文献质量评价，包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚等方面内容。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3统计学软件进行数据分析，二分类变量选取比值比（OR），连续型变量选取均数差（MD），两者均选用95%可信区间（CI）。对纳入的所有研究进行异质性检验，以I2评价异质性的大小，用固定效应模型（P ≥ 0.10，I2 < 50%）或随机效应模型（P < 0.10，I2 ≥ 50%）进行meta分析。对纳入文献使用“倒漏斗图”分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献特征

本研究最终纳入符合标准文献16篇[8-23]，共1281例患者，试验组643例，对照组638例。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本情况见表1。

2.2 纳入文献质量评价

全部纳入研究均提及随机分组，其中6篇[9-10，13，17-18，20]采用随机数字表法，1篇[21]采用抽签法，其余研究未提及具体随机分配方法;1篇[14]提及双盲法，其余研究均未提及盲法;全部纳入研究均未提及是否采用分配隐藏，未描述受试者的失访或退出情况，均无选择性报道研究结果，不清楚是否存在其他偏倚;所有纳入研究基线情况相似，均具有可比性;对纳入文献质量采用风险偏倚评估工具进行评价。见图2。

2.3 meta分析结果

2.3.1 有效率

16篇[8-23]均报道了有效率，异质性检验（P = 0.93，I2 = 0%）提示所纳入研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组有效率（95.0%，611/643）高于对照组（77.4%，494/638），差异有统计学意义（OR = 5.74，95%CI：3.83，8.62，P < 0.05）。见图3。

2.3.2 生活质量评价

2.3.2.1 日常生活能力  12篇[8-12，14，16-21]报道了ADL评分，异质性检验（P < 0.01，I2 = 93%）提示所纳入研究存在重度异质性，且无法判断异质性来源，故放弃进行meta分析。

2.3.2.2 神经功能缺损情况  3篇[10，19-20]报道了患者以CSS评分为指标的神经功能缺损情况，异质性检验结果（P = 0.24，I2 = 29%）提示所纳入研究存在轻度异质性，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，治疗组CSS评分低于对照组，差异有统计学意义（MD = -4.37，95%CI：-5.17，-3.57，P < 0.05）。见图4。

2.3.3 并发症发生情况

2.3.3.1 感染发生率  9篇[8-9，11，13，16-19，22]报道了患者感染发生情况，meta分析结果显示：治疗组感染发生率（1.5%，6/410）低于对照组（8.3%，34/411），差异有统计学意义（OR = 0.22，95%CI：0.10，0.46，P < 0.05）。见图5。

2.3.3.2 颅内气肿发生率  9篇[8-9，11，13，16-19，22]报道了患者颅内气肿发生情况，meta分析结果显示：治疗组颅内气肿发生率（0.7%，3/410）低于对照组（6.8%，28/411），差异有统计学意义（OR = 0.19， 95%CI：0.08，0.45，P < 0.05）。见图6。

2.3.3.3 脑损伤发生率  8篇[8-9，11，16-19，22]描述了患者脑损伤发生情况，采用固定效应模型进行meta分析显示：治疗组脑损伤发生率（0%，0/366）低于对照组（7.1%，26/367），差异有统计学意义（OR = 0.12，95%CI：0.04， 0.36，P < 0.05）。见图7。

2.3.3.4 血肿量增加发生率  7篇[8-9，11，13，17-19]描述了患者血肿量增加的发生情况，meta分析结果显示：治疗组血肿量增加发生率为（2.2%，6/274），对照组为（4.4%，12/275），比较差异无统计学意义（OR = 0.51，95%CI：0.20，1.34，P > 0.05）。见图8。

2.3.3.5 肝肾功能异常发生率  7篇[8-9，11，13，17-19]描述了肝肾功能异常发生情况， meta分析结果提示，治疗组肝肾功能异常发生率为2.6%（7/274），对照组为0.7%（2/275），比较差异无统计学意义（OR = 2.04，95%CI：0.69，6.03，P > 0.05）。见图9。

2.3.4 复发率

8篇[8-11，17-19，22]报道了患者的复发情况，采用固定效应模型进行meta分析显示：治疗组复发率（0.8%，3/375）低于对照组（19.9%，75/376），差异有统计学意义（OR = 0.06，95%CI：0.03，0.15，P < 0.05）。见图10。

2.3.5 发表偏移分析

漏斗图左右对称性稍差，提示纳入的文献可能有潜在的发表偏倚。见图11。

3 讨论

CSDH的出血来源和发病机制尚未完全清楚，目前潜在病理机制被认为是局部炎症和异常血管的形成[24]，这种血管生成反应导致新膜的形成并引起局部反复微出血。阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，临床主要作为降脂药使用，最近研究[25]显示，其对CSDH具有确切的疗效且安全性较高，可作为血肿较小且病情较轻患者手术的良好替代，机制可能与阿托伐他汀促进新生血管新膜的成熟、抑制炎症有关[26-27]：成熟血管的形成可减少血管渗漏从而防止血肿进展，同时也能促进硬膜下血肿的吸收;通过减少中性粒细胞计数来抑制炎症可改善局部微环境，减轻水肿。其他药物[24]如血管紧张素转换酶抑制剂、类固醇、氨甲环酸等对慢性硬膜下血肿有一定作用，但这些药物存在不足如类固醇不良反应较大、氨甲环酸具有较高致血栓风险等，故临床应用较少。手术干预是血肿较大患者的首选治疗方式，但高复发率让不少患者面临二次手术的痛苦。一项回顾性研究[28]显示，围术期应用阿托伐他汀与CSDH低复发率显著相关，因此手术联合阿托伐他汀或许是这类患者更合适的选择。

本研究共纳入16篇[18-23]随机对照试验，考察的指标包括有效率、神经功能缺损情况、各种并发症的发生率及复发率等，以期全面评价手术联合阿托伐他汀治疗CSDH的效果。结果显示，治疗组在有效率、神经功能缺损改善情况方面均优于对照组，而各种并发症发生率及总体复发率均低于对照组。阿托伐他汀常见不良反应为肝肾功能损害，而本研究结果显示，治疗组治疗后肝肾功能异常发生率稍高于对照组，但比较差异无统计学意义（P > 0.05），但临床使用时仍建议定期检测肝肾功能。

由于存在一些客观原因，本研究结果具有一定的局限性：纳入的文献质量偏低;较多研究未提及具体随机分配方法、分配隐藏及盲法，可能存在选择性偏倚和实施性偏倚;倒漏斗图提示可能存在潜在发表偏倚，考虑阳性结果文章相对容易发表的情况，故可能存在对真实值的过高估计。

综上所述，手術联合阿托伐他汀治疗CSDH效果确切，可在临床中推广应用。但受纳入文章的质量限制，本研究结论尚待高质量及大样本的多中心随机临床试验加以验证。

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（收稿日期：2019-12-13）