缺血修饰白蛋白、纤维蛋白原与慢性阻塞性肺疾病急性加重期病情严重程度的相关性

宋卫珍 周晓婷 郑江南 胡晓蕴 吴巧珍

(南通大学附属吴江医院呼吸科，江苏 苏州 215200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种气流受限不完全可逆的慢性气道炎症性疾病〔1，2〕。在COPD患者中，COPD急性加重期(AECOPD)病死率高，临床急需一些简单、便捷的检验方法评估AECOPD患者病情的严重程度，以提供更加有效的治疗方案。研究表明，缺血修饰白蛋白(IMA)是一种与炎症、氧化应激有关的重要生物标志物，当机体在缺血、缺氧、炎症等情况下，人血白蛋白氨基末端可出现缺失或乙酰化而形成IMA〔3〕。纤维蛋白原(FIB)是血浆中的一种急性时相蛋白〔4〕，在感染、应激等情况下可升高，是反映系统性炎症的有效指标。COPD患者炎症不仅局限在气道内，同时亦表现为全身炎症状态，存在慢性气道炎症的全身效应。研究发现，FIB与AECOPD患者COPD评估测试量表(CAT)评分有正相关性〔5〕，目前暂无AECOPD患者血清IMA水平与CAT评分、改良英国医学研究理事会呼吸困难指数(mMRC)分级之间的相关性研究，本研究探讨AECOPD患者血IMA、FIB水平的差异及其与AECOPD患者临床症状评分的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集2016年5月至2018年6月南通大学附属吴江医院呼吸科门诊及住院就诊的COPD患者63例，诊断符合2017版COPD诊治指南〔6〕〔有咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状，排除肺炎、典型支气管扩张、肺部肿瘤及其他肺部疾病，吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%〕，其中稳定期COPD组26例、AECOPD组(患者入院后完善CAT、mMRC评分)37例，排除合并呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病的COPD患者，排除有其他器质性心脏病、心功能不全、严重肝功能不全(包括血清白蛋白<20 g/L或>55 g/L)、严重肾功能不全等疾病的患者。所有入组对象近2 w内接受华法林等抗凝治疗。以同期健康体检的47人为健康对照组。健康对照组男21例，女26例，年龄60～90〔平均(73.26±6.64)〕岁；稳定期COPD组男22例，女4例，年龄61～88〔平均(72.19±6.59)〕岁；AECOPD组男30例，女7例，年龄62～86〔平均(73.62±6.63)〕岁；三组年龄无统计学差异(P=0.69)。健康对照组性别与稳定期COPD组及AECOPD组均存在统计学差异(P<0.001)，而稳定期COPD组和AECOPD组性别无统计学差异(P=0.72)。

1.2血标本 抽取静脉血5 ml于分离胶促凝管中静置30 min，再在低速冷冻离心机以3 000 r/min离心5 min，根据IMA试剂盒(中国美康生物科技股份有限公司)检测要求，在采样后2 h内完成血清IMA检测，并获得结果。同时抽取静脉血4 ml(抗凝剂与血的体积比为1∶9)于内置109mmol/L枸橼酸钠抗凝剂的真空抽血管，在低速冷冻离心机以3 000 r/min离心15 min，吸取血浆后按照FIB测定希森美康医用电子(上海)有限公司试剂说明书检测。

1.3CAT评分和mMRC评分 评估症状CAT评分〔6〕包含8个方面：咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或爬一层楼梯时是否喘不过气、在家里的任何活动是否受COPD的影响、在患肺病情况下是否有信心外出、睡眠、精力旺盛情况。每项0～5分，患者根据自身症状逐项进行评估，最后统计总分。mMRC分级〔6〕根据改良英国医学研究理事会的问卷完成，分为5级：0级是仅在费力运动时出现呼吸困难；1级是平地快步行走或步行爬小坡时出现气短；2级是平地行走时比同龄人慢或需要停下来休息；3级是平地行走100 m左右或数分钟后需要停下来喘气；4级是因严重呼吸困难以至于不能离开家，或在穿衣服、脱衣服时出现呼吸困难。

1.4统计学分析 应用SPSS17.0软件进行单因素方差分析、LSD-t检验、Spearman相关性分析、Pearson相关性分析、χ2检验。

2 结 果

2.1三组IMA、FIB比较 IMA、FIB水平在健康对照组、稳定期COPD组及AECOPD组逐渐增高，且各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组间IMA、FIB比较

2.2相关性 AECOPD组IMA与CAT总分呈正相关(r=0.71，P<0.001)，与mMRC分级呈正相关(r=0.45，P<0.01)；FIB与CAT总分呈正相关(r=0.37，P<0.05)，与mMRC分级呈正相关(r=0.40，P<0.05)。AECOPD组CAT评分与mMRC分级呈中度正相关性(r=0.68,P<0.001)。AECOPD组血清IMA与血浆FIB水平均呈正相关(r=0.32,P<0.001)。

3 讨 论

COPD是一种常见的、高致病率和高致残率的慢性呼吸道疾病〔7〕。研究发现CAT评分对AECOPD病情严重程度、健康状况起到了很好的评估作用〔8〕。但因CAT评分受文化水平、社会经济地位等多种因素影响，且CAT评分、mMRC评分均存在明显的主观意向，所以在临床上能找到一些比较客观的生物学标志物，结合临床症状评分能更好地评估AECOPD病情严重程度。

COPD的实质是气道和肺组织的慢性非特异性炎症反应，炎症、氧化应激反应是COPD发病的核心机制。IMA是组织在缺血缺氧、炎症等情况下释放的产物，使循环血液中部分人血清白蛋白的氨基末端与过渡金属(如钴、铜、镍等)结合力下降而形成。本研究与Can等〔9〕及韩庆伟〔10〕的研究相一致。研究证明，在COPD患者气道内存在较多中性粒细胞和巨噬细胞聚集〔11〕，释放大量炎症因子并产生大量氧自由基等物质，上述氧自由基通过作用于COPD患者人血白蛋白氨基末端，使末端氨基酸结果改变，导致外周血IMA水平增加。在COPD患者出现病情急性加重时，局部气道炎症加剧，气道中大量的中性粒细胞等炎症细胞进一步趋化及活化，氧自由基释放量亦出现明显增加，通过弥散作用从局部进入外周血，使得AECOPD患者血清IMA水平增加。

FIB是在炎症等刺激下，肝细胞分泌的一种急性时相蛋白，Gan等〔12〕研究发现，FIB除了可以预计血液高凝作用外，还是肺组织损伤的一项指标，目前已作为普遍使用的一项系统性炎症标志物。研究发现肺泡上皮细胞也可合成FIB〔13〕。COPD患者存在慢性气道炎症，肺泡上皮受炎症刺激后，增多的FIB进入血循环，使得COPD患者外周血FIB水平较对照组高，且AECOPD患者受感染等因素影响，气道炎症加重，加重的气道炎症发生外溢可导致FIB等系统性炎症进一步增多。AECOPD患者FIB水平增高亦可能与AECOPD患者存在缺氧、二氧化碳潴留、酸中毒等情况有关，在上述情况下AECOPD患者出现血管内皮细胞破坏，使得内皮下的微纤维暴露，激活内源性凝血系统，在凝血酶产生增多的情况下纤溶酶增多，最终导致FIB明显增加。

研究发现IMA与性别无关〔14〕，60岁以上人群FIB亦与性别无关〔15〕，因此在本次研究中虽然对性别的选择无法做到无显著性差异，但选择的患者均在60岁以上，所以病例选择并不影响IMA、FIB的检测，对本研究结果及意义影响不大。

CAT评分是目前公认的评估COPD病情严重程度的指标〔8〕，所以IMA被认为是评判AECOPD患者临床症状严重程度的一项指标。FIB亦可以作为评判AECOPD患者临床症状严重程度的一项指标，同时IMA可望作为评估AECOPD临床症状严重程度的指标。