时间窗与组织窗管理对老年急性脑梗死静脉溶栓预后的影响

王蒙 黄婷 刘宇恺 陆敏 张颖冬 周俊山

脑卒中是我国老年居民死亡或致残的首要病因，其中脑梗死约占80%，急性期治疗对老年病人的预后极为重要。NINDS试验[1]及ECASS Ⅲ研究[2]表明,静脉溶栓治疗急性脑梗死是安全有效的。影响溶栓效果最重要的因素是发病到溶栓的时间(onset to needle time, ONT)，然而能在时间窗内到达医院的病人有限[3]，寻找其他手段进一步筛选具有溶栓适应证的老年病人是目前的研究热点。研究发现，大脑在发生急性缺血的9 min内，坏死脑组织周边逐渐形成缺血半暗带(ischaemic penumbra, IP)[4]。IP随着缺血程度加重和时间延长，进一步变为不可逆梗死区。静脉溶栓治疗的目的是挽救IP，早期发现IP对临床治疗有重要价值。目前临床上最常使用PWI-DWI不匹配(perfusion weighted imaging-diffusion weighted imaging mismatch, PDM)来代表IP[5]。

本研究拟运用多模MRI检查评估IP，比较ONT≤4.5 h不同组织窗老年病人3个月后预后、死亡率与症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)发生率，评估不同时间窗、组织窗静脉溶栓的治疗效果。同时探讨影响老年急性脑梗死静脉溶栓病人预后的独立危险因素。

1 资料和方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2015年4月至2018年3月在我科静脉溶栓的老年前循环急性脑梗死病人。平均年龄(73.6±6.9)岁。入选标准：(1)年龄>65岁；(2) 急性脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]诊断标准；(3)在发病4.5 h内行重组人组织纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治疗；(4)经多模MRI检查证实为前循环急性脑梗死；(5)病人或家属签署知情同意书。排除标准：(1)存在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中推荐的静脉溶栓禁忌证；(2)未能按要求完成多模MRI检查；(3)静脉溶栓后桥接血管内治疗者；(4)随访期间失访的病人。

1.2 溶栓治疗 所有病人溶栓前完成《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中要求的检查项目，排除溶栓禁忌证，病人或家属签署知情同意书后接受rt-PA(爱通立，德国勃林格殷格翰药业)静脉溶栓治疗。使用剂量为0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余1 h内滴注完。溶栓后24 h复查头颅CT，其他内科治疗参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]。

1.3 多模MRI检查 病人溶栓后立即采用3.0 T超导型磁共振扫描仪完成多模MRI检查。检查序列包括DWI、PWI、FLAIR及MRA。由2位有经验的神经影像诊断医师分别对图像进行分析，再共同阅片，对灌注异常区达成统一意见。采用目前通用标准定义PDM：PWI>DWI异常区域面积20%(即PWI/DWI>1.2)[1]。根据溶栓时间窗及多模MRI检查结果，将病人分为4组：≤3 h+PDM(+)组、≤3 h+PDM(-)组、3～4.5 h+PDM(+)组、3～4.5 h+PDM(-)组。

1.4 随访观察指标 由神经专科医师对病人进行随访：统计所有病人3个月内死亡及sICH发生例数，计算每组死亡率及sICH发生率；对所有病人根据改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)进行评分，转归良好定义为mRS评分0～2分，计算每组病人神经功能转归良好率。

2 结果

2.1 基线资料 共入选280例老年急性脑梗死病人，男190例，女90例，平均年龄(73.6±6.9)岁。≤3 h静脉溶栓病人119例(42.5%)，3～4.5 h内静脉溶栓病人161例(57.5%)，PDM(+)病人132例(47.1%)，PDM(-)病人148例(52.9%)。4组间一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组一般临床资料比较

2.2 随访3个月时病人预后和安全性 4组预后良好病人分别为38例(67.9%)、25例(39.7%)、51例(67.1%)、31例(36.5%)，4组间差异有统计学意义(P=0.001)。其中≤3 h+PDM(+)组预后良好病人比例明显高于≤3 h+PDM(-)组和3～4.5 h+PDM(-)组(P=0.002)，≤3 h+PDM(+)组与3～4.5 h+PDM(+)组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。≤3 h溶栓病人预后良好63例(52.9%)，3～4.5 h溶栓病人预后良好82例(50.9%)，2组比较差异无统计学意义(P=0.739)；PDM(+)病人预后良好89例(67.4%)，PDM(-)病人预后良好56例(37.8%)，PDM(+)病人预后明显优于PDM(-)病人(P=0.001)。4组间3个月内死亡率、sICH比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 影响溶栓预后的因素分析 随访3个月时，预后良好病人145例，预后不良病人135例。比较2组病人的临床资料，结果显示2组间入院时NIHSS评分、ONT、PDM、年龄、房颤、糖尿病病史、血糖、WBC比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。以溶栓后3个月良好神经功能预后为因变量，入院时NIHSS评分、ONT、PDM、年龄、房颤、糖尿病病史、血糖、WBC为自变量，进一步行Logistic回归分析发现，入院时NIHSS评分、ONT、PDM是影响溶栓预后的独立危险因素。见表4。

表3 预后良好组与预后不良组临床资料比较

表4 影响ONT≤4.5 h病人静脉溶栓3个月预后多因素分析

3 讨论

目前急性脑梗死指南均一致推荐，对急性脑梗死发病4.5 h内的病人，尽快静脉溶栓治疗[7]。2011年[8]和2014年[9]的各一项Meta分析进一步证实了溶栓时间越早，获益越多。

本研究分析影响静脉溶栓预后的相关因素，发现基线NIHSS评分、ONT是影响静脉溶栓病人早期预后的独立危险因素。张敏敏等[10]也发现，基线NIHSS评分是预后的独立预测因素。NIHSS评分越高代表脑梗死越严重。多个研究也发现基线NIHSS评分越高,预后越差[11]。本研究证实基线NIHSS评分是溶栓预后的独立危险因素，进一步提示预后与发病时病情严重状态相关。

本研究发现ONT是评估预后的独立危险因素。但是不同时间窗病人3个月后神经功能改善率差异无统计学意义。Wahlgren等[12]发现，3 h内溶栓组与3～4.5 h溶栓组的3个月预后和24 h内sICH发生率均无显著差异。Sobolewski等[13]研究结果显示与发病3 h内接受治疗相比，3～4.5 h溶栓病人预后及并发症发生率差异无统计学意义，但其基线NIHSS评分较低。以上研究均表明，发病3 h内溶栓与3～4.5 h 溶栓效果差异无统计学意义(P>0.05)。

DEFUSE研究提示，PDM病人能通过静脉溶栓获益[14]。EPITHET研究利用PDM扩大了溶栓时间窗，对发病3～6 h的病人筛选后给予静脉溶栓治疗[15],结果提示虽然病人脑梗死的体积变化无明显差异，但rt-PA组再灌注率较高，且显著改善临床转归。这两个多中心研究均进一步确认了PDM这一概念的有效性，与本研究相同，并未因观察PDM而耽误溶栓治疗。本研究结果显示,存在PDM病人3个月神经功能改善率明显高于不存在PDM病人，这提示存在PDM的病人溶栓后血管再通率高，早期神经功能改善效果更好。且本研究PDM(+)病人神经功能改善率高于EPITHET研究PDM(+)组，考虑与时间窗有关，EPITHET研究纳入发病3～6 h的病人，而本研究入组4.5 h内病人，进一步证实对于PDM(+)病人ONT越短获益越大。本研究3～4.5 h +PDM(+)病人3个月良好神经功能改善率明显高于ECASS Ⅲ试验[2]结果中3～4.5 h内静脉溶栓者，同样提示PDM与良好预后相关。DIAS试验[16]结果也证实，在延长时间窗的情况下，根据PDM指导溶栓具有较好的安全性和有效性。

本研究也存在不足之处：(1)研究为单中心研究，纳入样本量较小，未来需要大规模、多中心研究进一步证明本研究结果。(2)存在磁共振检查禁忌证或不能配合检查者未能纳入研究。(3)运用PDM评估IP可能比真正的IP范围要大，需要寻找更好的评估IP的影像学方法。